2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶的合成及用途

简介

2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶是一种常用的吡啶类芳香有机合成中间体，常温下多为白色固体，吡啶环上的氯原子具备良好的亲核反应活性。在有机合成中，该化合物可作为反应原料，广泛应用于各类药物、精细化学品的合成制备。

2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶的性状

合成

方法一：将混合物加热回流2小时。将3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇（0.872摩尔）分成三份。在三个1升圆底烧瓶中加入3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇（0.872摩尔）。向每个烧瓶中加入氯氧化磷（200 ml）。冷却解决方案。真空除去多余的三氯氧磷。在搅拌下将残渣倒入冰水（1L）中。通过过滤收集沉淀物。将沉淀物风干20分钟。将合并的产物从10%乙酸乙酯的己烷溶液（300ml）中重结晶。将组合产品风干得到标题化合物2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶[1]。

方法二：将一个装有机械搅拌器、加料漏斗和温度计的3颈2-L圆底烧瓶放入冰水浴中。混凝土。向烧瓶中加入H2SO4（150mL）。将2-氨基-3-甲基吡啶（50.0 g，0.463 mol，Lancaster，CAS 1603-40-3，mp.29°C，在温水浴中预热以使其熔化）在125 mL锥形烧瓶中称重，随后通过预热的巴斯德移液管以小份加入，窄端断开。加入过程中，将锥形烧瓶置于温水浴中，以防止起始材料固化。在添加过程中，温度升至约45°C，烧瓶内形成白烟/雾。混凝土。将H2SO4（100mL）加入到残留的起始材料中，并将混合物加入到反应烧瓶中。所得混合物为乳白色悬浮液。浓盐酸溶液。将H2SO4（35mL）和70%硝酸（35ml）与冰水浴冷却预混合，并转移到加料漏斗中。在反应混合物的内部温度冷却至10-15°C（但不低于10°C）后，以使内部反应温度升至20-25°C的速率逐滴加入预混合的H2SO4/HNO3酸混合物（加入时间为5-10分钟）。添加完成后，用自来水浴代替冰水浴。反应温度缓慢升至约30°C，然后冷却至室温。将形成的固体收集在布氏漏斗上，用冷水洗涤，然后用最少量的冷乙醇洗涤，最后用最小量的冷乙醚洗涤。然后在真空下干燥固体，得到固体状的2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶（53.5g，75%收率）[2]。

用途

2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶主要用作有机合成原料，经亲核取代反应制备医药中间体4（3甲基5硝基吡啶2基）吗啉。例如；将2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶（5 g，29.0 mmol）、碳酸钾（8.01 g，57.9 mmol）、二甲亚砜（20 mL）和吗啉（5.05 mL，57.9毫摩尔）一起加热至80°C 16小时。用水稀释反应物，过滤，然后干燥，得到4-（3-甲基-5-硝基吡啶-2-基）吗啉（7.1g，31.8mmol，110%收率），为黄色固体。4-（3-甲基-5-硝基吡啶-2-基）吗啉，产率7.1 g[3]。

参考文献

[1] Hartz, Richard A.; et al. A Strategy to Minimize Reactive Metabolite Formation: Discovery of (S)-4-(1-Cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-[6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino]-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile as a Potent, Orally Bioavailable Corticotropin-Releasing Factor-1 Receptor Antagonist. Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(23), 7653-7668.

[2] Hartz R A, et al. Preparation of pyrazinone modulator of corticotropin-releasing factor receptor activity[P]. WO2010014280A1, 2010-02-04.

[3] Bahmanyar S, et al. Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases[P]. WO2010027500A1, 2010-03-11.