4-哌啶酮缩乙二醇的合成

介绍

4-哌啶酮缩乙二醇，又被称为1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，化学式为C7H13NO2，外观为淡黄色透明液体。它是一个非常对称的化合物，具有两个环状结构。它常用于有机合成，例如合成稠合嘧啶哌啶环衍生物。

图一 4-哌啶酮缩乙二醇

合成

向装有机械搅拌器、加料漏斗和隔膜的30L反应器中装入氢氧化钠（NaOH，1.4kg，35mol）和水（7L，3.13kg，17.43mol）。向由此获得的溶液中加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸（14.3.13kg，17.43mol）。将混合物在25°C下搅拌30分钟。然后用氯化钠（1.3kg）饱和溶液，用2-甲基四氢呋喃（3 x 7 L）萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠（1.3kg）干燥，过滤并在50°C下减压（70mmHg）浓缩。将由此获得的黄色油状物在减压（80mmHg，bp:115°C至120°C）下蒸馏，得到透明油状化合物4-哌啶酮缩乙二醇（2.34kg，16.36mol，93.8%），其直接用于随后的偶联反应[1]。

图二 4-哌啶酮缩乙二醇的合成

将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯（A2）（166 g，598.60 mmol，1.00当量）和钯/碳（50 g，0.50当量）放入3 L三颈圆底烧瓶中。所得溶液在室温下在氢气气氛下搅拌过夜（气球，1atm）。然后滤出固体，浓缩滤液，得到4-哌啶酮缩乙二醇，无需进一步纯化即可使用[2]。

图三 4-哌啶酮缩乙二醇的合成2

将2'-乙酰氨基-4'-甲基-[4,5']双噻唑基-2-羰基氯（160mg；0.53mmol；1eq.）溶解在THF（8ml）和DCM（4ml）中。加入哌嗪-2-酮（Aldrich）（63.7mg；0.64mmol；1.20eq.）和三乙胺（0.22ml；1.59mmol；3eq.），将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到黄色粉末状化合物4-哌啶酮缩乙二醇（47.7mg；25%）[3]。

图四 4-哌啶酮缩乙二醇的合成3

参考文献

[1]HAN ,Yongxin,DENG , et al.NOVEL SUBSTITUTED 1,3,8-TRIAZASPIRO[4,5]DECANE-2,4-DIONE COMPOUNDS AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO) AND/OR TRYPTOPHAN 2,3-DIOXYGENASE (TDO) INHIBITORS[P].US2020064750,2021-06-24.

[2]ZHOU ,Jiacheng,LIU , et al.PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR MAKING A JAK INHIBITOR[P].WO2012US53921,2013-03-14.

[3](CH) A Q (FR) J D (FR) D C , et al.THIAZOLE DERIVATIVES AND USE THEREOF[P].WO2006EP62595,2006-11-30.