苄达赖氨酸的适应症

背景及概述^[1][2]

当今社会白内障是老年人的常见病，多发病，不及时治疗容易致盲，除了白内障摘除手术外，以往药物治疗效果并不明显。苄达赖氨酸化学名称：L-赖氨酸（1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基）乙酸盐，分子式：C₆H₁₄N₂O₂·C₁₆H₁₄N₂O₃，分子量：428.49.苄达赖氨酸是由Angelini制药集团公司作为抗白内障药物进行研究开发，早在1983年就在意大利上市。上市剂型主要有片剂和滴眼剂两种，目前国内也有很多家企业在生产销售。苄达赖氨酸是醛糖还原酶(AR)抑制剂，文献报道对晶状体AR有抑制作用，所以用苄达赖氨酸(BDZL)滴眼液抑制眼睛中AR的活性，达到预防或治疗白内障的目的。苄达赖氨酸主要成份是由苄达酸和L-赖氨酸两部分组合，其中苄达酸是一种消炎镇痛剂，所以临床发现苄达赖氨酸有一定抗炎功效，可作为临床治疗各种皮症。

有研究提到了该药在动物实验上显示有治疗糖尿病肾病的作用，该药有治疗糖尿病周围神经病变的作用。既然苄达赖氨酸有如此功效，又有比较好的市场前景，很有必要对合成工艺做更好的改进，做到成本低，收率高，质量好，另外更要从患者安全性及环保方面考虑。目前苄达赖氨酸的合成方法很多，大致是四步反应。步合成是以苯肼为起始原料，与氯化苄经苄基化反应，制得α-苄基苯肼。第二步合成是用α-苄基苯肼与尿素在高温条件下反应成环，制得3-羟基-1-苄基吲哒唑。第三步合成是用3-羟基-1-苄基吲哒唑与氯乙酸经过羧甲基化反应，制得苄达酸即α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]乙酸。第四步合成是苄达酸与L-赖氨酸在四氢呋喃中进行成盐反应，然后在乙醇中重结晶，得到终产物苄达赖氨酸。在合成苄达赖氨酸时，最终以苄达酸和L-赖氨酸成盐制得粗品时，无法避免的会引入3-羟基-1-苄基吲哒唑这个杂质。

药理作用^[2]

苄达赖氨酸是醛糖还原酶(AR)抑制剂，滴眼液能进入眼内组织和房水，并在晶体内浓集，对晶状体AR有抑制作用，抑制眼睛中AR的活性，达到预防或治疗白内障的目的。

药代动力学^[3]

文献报告，大鼠口服14C-BDZL后，肝、脾、肌肉、血浆和晶状体中，均有分布，各组织消除速度相似，但晶状体中药物消除比其他组织慢。如大鼠每天口服14C-BDZL，剂量为200mg/kg，连续6d，测得血浆中药物浓度为190.2mg/L；晶状体中为1.7mg/kg。停药72h后再测，血浆中已降至10.7mg/L，此时晶体中仍有0.9mg/kg。家兔口服14C-BDZL后，吸收良好，以代谢物为5-羟苄达酸(5-OH-BDZ)的形式，从肾消除。大鼠和猴的T12β3～4h，与人体试验结果相似。犬的T12β特别长，为44h，可能是种属差异。人口服BDZL后吸收良好，主要以5-OH-BDZ的形式消除，治疗剂量下无积蓄作用，老年和年轻人相比T12β略有延长，有肝功能损伤的病人T12β延长，而肾功能损伤者无变化。我们用家犬进行BDZL国产片与进口片的相对生物利用度(F)的研究。说明两者有生物等效性。我们在I期临床研究中用进口片和国产片进行了人体药物动力学和生物利用度研究，两者同样具生物等效性。

文献报告，用0.5%14C-BDZL滴眼液0.05mL滴入兔眼后，测得角膜、虹膜、睫状体、视网膜和房水中药物浓度较高；玻璃体和晶状体中浓度较低。但24h后除晶状体外，各组织中药物浓度均显著下降。如用BDZL滴眼液0.05mL/次，每日3次，给家兔滴眼，连续滴药6d的药物浓度与1次用药相比，晶状体内可提高10倍左右，而其他组织仅增加2倍。表明药物在晶状体中有浓集现象。我们在3个医院，对老年性白内障手术病人，术前滴用0.5%BDZL滴眼液2滴，术中抽取0.5mL房水，用HPLC-UV法测定药物浓度，共测6例，滴药后1h时房水中BDZL浓度为20～40mg/L。以上结果说明BDZL无论口服还是局部滴眼均能进入眼组织和房水，并在晶状体内浓集发挥抗白内障作用。这在临床用于治疗白内障现有的药物中极为少见的。有些药物根本不能达到晶状体，这就难以说明其抗白内障作用。

毒理学研究^[3]　

测定小鼠口服LD50为1.64g/kg；静脉注射的LD50为0.66g/kg。用Wistar大鼠进行6mo的口服长期毒性试验在150，300，600mg/kg剂量范围内，150，300mg/kg剂量未见常规毒副反应，600mg/kg与正常对照组相比有食量减少等消化道反应。解剖一只死亡鼠，有胃充气，病理切片见胃粘膜有轻度局灶性坏死。小鼠特殊毒性试验表明：BDZL对鼠伤寒沙门菌回变试验阴性，说明该药不诱发基因突变；NIH鼠骨髓细胞微核试验及CHL细胞染色体畸变试验均为阴性，说明该药不诱发体内、外染色体损伤。国外BDZL制剂产品说明书中注明，口服BDZL在动物实验中，未发现致畸胎作用，但孕妇仍应慎用或忌服。为此我们用小鼠进行了致畸试验，未发现口服BDZL对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没有发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。我们试验了在大剂量(900mg/kg)下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化，未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性亦无明显变化。用0.5%BDZL滴眼液给小鼠静脉和腹腔注射允许的容量(0.5mL)，注射后未见任何毒性反应。给家兔用0.5%的BDZL0.05mL滴眼，无论1次，还是多次(连续14d)均未发现明显刺激性症状。用角膜环钻损伤角膜后，用BDZL滴眼液滴眼，每日3次，连续1wk，破损后的角膜用滴眼液6h后，用萤光素染色和裂隙灯检查，见角膜的破损部位已愈合。从上述结果可看出，BDZL无论口服还是滴眼，在治疗剂量范围内未见明显毒副反应。

适应证^[2]

早期老年性白内障。

用法用量^[2]

滴眼，一日3次，每次1～2滴。

不良反应^[2]

常见一过性灼烧感、流泪等反应，但能随着用药时间延长而适应。极少可能有吞咽困难、恶心、呕吐、腹泻、流泪、接触性皮炎等。

禁忌^[2]

对本品过敏者禁用。

注意事项^[2]

1.本品经冰箱冷藏(4℃左右)后使用可以降低刺激性的发生率和强度。

2.一过性刺激的发生率和强度与眼部的其他感染或炎症有关，建议眼部有感染或炎症的白内障患者在使用本品时，在医师指导下同时治疗上述眼疾。

3.眼外伤及严重感染时，暂不宜使用。

药物相互作用^[2]

尚不明确。

规格^[2]

滴眼液：5ml：25mg；8ml：40mg；10ml：50mg。

制备^[4]

称取原料配比表中苄达酸和L-赖氨酸的量，投入反应瓶中，加入95%的乙醇搅拌约10min后，升温至各试验组的所需温度，反应至规定的时间，稍降温，加入活性炭，搅拌30min，趁热过滤，降温，冰箱结晶12h，抽滤，少量(30mL)冰乙醇洗涤，60℃真空干燥10h，收集产物得苄达赖氨酸。经试验，第三组方案为反应条件：反应温度79~80℃(回流)和反应时间1h，所得产物符合质量标准，且产品的性状较好，为白色结晶性粉未。

主要参考资料

[1] CN201310645970.2一种苄达赖氨酸合成工艺

[2] 新编临床药物学

[3] 抗白内障新药苄达赖氨酸的研究进展

[4] 苄达赖氨酸合成工艺的研究