苄达赖氨酸的制备方法

背景及概述^[1]

苄达赖氨酸(bendazac Lysine，BDL)是由Angelini 制药集团于1983年在意大利首先上市的抗白内障新药，作用机制是抑制醛糖还原酶的活性，中国专利CN1739502，2006年3月1日公开了苄达赖氨酸在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用，公开了苄达赖氨酸的新用处，证明本品不仅对糖性白内障有效，还对多种类型的老年性白内障有预防和治疗作用，并且不良反应轻微。专利 ES8504732、GB2081708和ES259768与文献(Drugs，1990，39(4)576～596.)报道了苄达赖氨酸在治疗糖尿病周围神经病变和治疗皮肤病方面以及降血脂方面的应用，表明本品的应用领域在不断深入扩展。

制备方法^[1-3]

一、一种苄达赖氨酸口崩片，其原料的重量组成为：每片含苄达赖氨酸100～1000mg，起填充作用的辅料即填充剂15～350mg，起崩解作用的辅料即崩解剂15～250mg，起润滑作用的辅料即润滑剂1～10mg，每片规格为含苄达赖氨酸250mg或500mg。其中填充剂为乳糖、微晶纤维素(MCC)、淀粉、糊精中的一种或它们的各种组合。其中崩解剂为低取代羟丙基纤维素 (L-HPC)、微晶纤维素(MCC)、交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CMS-Na)以及处理琼脂等(TAG)中的一种或它们的各种组合。其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁(钠)、微分硅胶中的一种或它们的各种组合。还可选择其他具有崩解作用的崩解剂，其它具有填充作用的填充剂和 其它具有润滑作用地润滑剂在本发明中应用。为改善药品的沙砾感，还应添加一些矫味剂，多以明胶、甘露醇、阿司帕坦为首选来。

苄达赖氨酸口崩片的制备方法，采用以下顺序的步骤制备：

将原辅料分别过100目筛，取配方量的苄达赖氨酸、崩解剂、填 充剂、混合均匀，压制，得苄达赖氨酸口崩片。

本发明的有益效果：

(1)本发明的苄达赖氨酸口崩片是在苄达赖氨酸普通口服制剂 (片剂和胶囊剂)基础上的剂型改进，由主药与特定的崩解剂及优良的 赋形剂混合制粒压片而成，质量稳定性比普通口服制剂有了明显的提 高。

(2)吸收好，崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程，口崩片在2 ml水中，在1min以内能够崩解，粒度小；而普通片剂、胶囊剂则在 30min内崩解，因此具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能，服用后 吸收快，生物利用度高。

(3)服用方便，可将其含于口中吮服或吞服，特别适合老人及吞 咽困难患者使用。

(4)制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合规模化大生产。

二、一种苄达赖氨酸分散片的制备方法，采用以下顺序的步骤制备：

(1)将原辅料分别过100目筛，取配方量的苄达赖氨酸、崩解剂、 填充剂混合均匀；

(2)用纯度为10～95％乙醇制软材，18～24目筛制粒，湿颗粒于 50～80℃干燥；

(3)18～24目筛整粒，加润滑剂，压制，得苄达赖氨酸分散片。

本发明的有益效果：

(1)本发明地苄达赖氨酸分散片是在苄达赖氨酸普通口服制剂(片 剂和胶囊剂)基础上的剂型改进，由主药与特定的崩解剂及优良的赋 形剂混合制粒压片而成，质量稳定性比普通口服制剂有了明显的提高。

(2)吸收好，崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程，分散片置 100ml水中振摇，在20±1℃水中，在3min内完全崩解并能通过2 号筛；而普通片剂、胶囊剂则在30min内崩解，因此具有普通片无 法比拟的崩解和溶出性能，服用后吸收快，生物利用度高。

(3)服用方便，可将其含于口中吮服或吞服，特别适合老人及吞咽困难患者使用。

(4)制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合规模化大生产。

三、能降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂，由下列组分和含量百分数配比所制成的药剂

(在原处方中增加了L-赖氨酸)：

苄达赖氨酸              0.5％

羟丙甲基纤维素          0.135％

磷酸二氢钠.2H2O        0.0185％

磷酸氢二钠.12H2O       0.233％

氯化钠                  0.81％

硫柳汞钠                0.001％

L-赖氨酸                0.25％

加注射用水至            1000ml            

制成                    1000ml

制备：

1.取处方量的羟丙甲基纤维素，用新鲜注射用水(全量的2/4)浸泡过夜，搅拌加 热煮沸，保温30分钟，冷却至室温，滤过，得A液；

2.取处方量的氯化钠，加入新鲜注射用水(全量的1/4)搅拌加热至90℃，保温 30分钟，再加入处方量苄达赖氨酸，搅拌均匀后得B液；

3.用新鲜注射用水100ml分别溶解处方量的L-赖氨酸、磷酸氢二钠、硫柳汞钠及 磷酸二氢钠，依次加入A液和B液，再用新鲜注射用水稀释至全量，并搅拌混 匀，冷却后测定PH值7.5及含量105％，经3#砂芯漏斗滤至澄明后供分装用。

眼刺激性试验：

和原处方比较，眼刺激性由原处方++→+++降为+，示眼刺激性有明显减轻， 新处方稳定性预试验，结果与原处方比较，基本一致。

主要参考资料

[1] CN200610135063.3 一种苄达赖氨酸口崩片及其制备方法

[2] CN200610135062.9 一种苄达赖氨酸分散片及其制备方法

[3] CN200510094583.X 具有降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂和制备方法及其应用