L-脯氨酸苄酯盐酸盐的合成与应用

介绍

L-脯氨酸苄酯盐酸盐的分子式为C12H15NO2·HCl，外观为白色结晶粉末。

图一 L-脯氨酸苄酯盐酸盐

应用

向溶解在乙腈（10 mL/g）中并冷却至0°C的Boc-Val-OH（5 g，0.02 mol）中加入NMM（2.20 mL，0.02mol）。在搅拌下加入EDCI（4.6 g，0.02 mol），同时将温度保持在0°C。在该温度下搅拌反应混合物10分钟后，加入预冷的HOBt（3.06g，0.02mol）的DMF（30mL）溶液。将反应混合物再搅拌10分钟，缓慢加入预冷的HCl·H-Pro-O-Bzl（4.8 g，0.02 mol）和NMM（2.20 mL，0.02mol）的DMF（30 mL）溶液。20分钟后，通过加入NMM将溶液的pH值调节至8，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去乙腈，将残留的DMF溶液倒入2L冰冷的90%饱和KHCO3溶液中搅拌30分钟。将沉淀产物放入CHCl3中，用水、0.1N HCl洗涤，最后用盐水溶液洗涤。CHCl3层用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂。将粗肽从乙醚和石油醚中重结晶，得到Boc-Val-Pro-OBzl。收率：87.77%，熔点83-84°C[1]。

图二 L-脯氨酸苄酯盐酸盐的应用

合成

在氮气下将苯甲醇（70 mL，651 mmol）冷却至0°C，并加入7.0 mL亚硫酰氯（91.2 mmol）。然后加入L-脯氨酸（5.0 g，43.4 mmol），在氮气下于0°C搅拌混合物2小时。将混合物加热至室温并继续搅拌48小时。然后将反应混合物倒入300 mL乙醚中，在-20°C下储存7天。通过过滤收集形成的沉淀，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体L-脯氨酸苄酯盐酸盐（9.88g，93%收率）[2]。

图三 L-脯氨酸苄酯盐酸盐的合成

将1-（叔丁基）（S）-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄基酯（198 g，0.65 mol）加入到4M HCl的二恶烷溶液（495 mL）中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。向混合物中加入乙醚（400mL）。将混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤固体，用乙醚（100mL）洗涤。将固体在40°C烘箱中干燥1小时，得到化合物L-脯氨酸苄酯盐酸盐（170g，>100%，理论量156.7g）[3]。

图四 L-脯氨酸苄酯盐酸盐的合成2

参考文献

[1]Rakesh P K ,Ramesh S ,Shivakumar , et al.Effect of Low Charge and High Hydrophobicity on Antimicrobial Activity of the Quinazolinone-Peptide Conjugates[J].Russian Journal of Bioorganic Chemistry,2018,44(2):158-164.

[2]Li Z ,Lebedyeva O I ,Golubovskaya M V , et al.Synthesis and bioactivity of a Goralatide analog with antileukemic activity[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2015,23(15):5056-5060.

[3]InHwan B ,Daejin K ,JaeYul C , et al.Design, synthesis and biological evaluation of new bivalent quinazoline analogues as IAP antagonists[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2020,(prepublish):127676-.