1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸的制备方法

简述

1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸（1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropanecarboxylicacid）的分子式为C₁₁H₈F₂O₄，分子量为242.1756，常温常压下性状为白色固体。该化合物属于酸性物质，可溶于甲醇，氯仿，二氯甲烷等有机溶剂。

制备方法

方法一

采用2-(2-硫代苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰为中间体，先使中间体与溴代试剂，有机碱氢氟酸盐反应生成2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰；然后由2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰依次发生成环和水解反应制得目标产物1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸。该方法与已有技术相比，工艺收率提高，成本较低，原料来源广泛，且没有使用有安全隐患物料，安全性好，适于工业化生产[1]。

方法二

以2,2-二氟胡椒环为起始原料，包括傅克反应，格氏反应，脱水，催化加氢，取代反应，环合反应，水解反应制得1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸。上述制备方法无苛刻的反应条件，简单易操作，所用试剂易得，避免了使用剧毒物料氰化钠，提高了反应收率，适合工业化生产[2]。

应用

1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸最为重要的用途是囊胞性纤维症治疗药物鲁玛卡托的关键中间体[2]。除此之外，有机合成领域也多用到苯并二氧杂环戊烯，这便决定了1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸在有机合成中也会有一定应用。例如，在反式-1,1-环丙烷二羧酸酯的合成中，以极性非质子溶剂为反应溶剂，碱性亲核试剂作为催化剂，反应物通过迈克尔加成反应合成中间体，继而在DBU的催化作用下即可生成目标产物。其中，苯并二氧杂环戊烯中可选择任意一种，相关合成方法具有产率较高，选择性较好的优点，反应体系通过核磁基本检测不到顺式异构体的存在，分离十分方便[3]。

参考文献

[1]田广辉,曹标,吴建忠.1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法及其中间体:CN201610074775.2[P].CN107033120A.

[2]路文娟,王延风,张平平,等.鲁玛卡托关键中间体的合成方法.

[3]沈悦.一种反式-1,1-环丙烷二羧酸酯的合成方法:CN201910615000.5[P].CN110240572A.