APREMILAST中间体的合成与用途

简述

APREMILAST中间体，即(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺酰基乙胺，其分子式为C₁₂H₁₉NO₄S，分子量为273.35，白色至近白色固体，在二氯甲烷中微溶，在甲醇中易溶，是合成小分子药物阿普斯特的重要原料。阿普斯特能够可特异性抑制磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4，PDE-4)的活性，通过调节免疫系统，增加细胞内环磷酸腺苷的水平，进一步调控肿瘤坏死因子和其他炎性细胞因子的表达，从而有效控制炎症反应。它被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗银屑病、银屑病关节炎(PsA)和贝赫切特综合征(BD)口腔溃疡。此外，阿普斯特还被用于治疗全身性皮质类固醇或免疫抑制剂无效的多种皮肤病，如斑秃(AA)、扁平苔藓(LP)、化脓性汗腺炎(HS)、白癜风、特应性皮炎(AD)、慢性皮肤结节病(CCS)、慢性光化性皮炎(CAD)和慢性口疮口臭等[1]。

合成方法

利用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯和二甲基砜在碱性条件下缩合反应生成2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)基-1-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)；该化合物Ⅱ与手性胺在酸性催化剂存在下反应得到1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯(Ⅲ)；所得化合物Ⅲ不经过分离直接在加氢催化剂存在下氢化得到产品(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺酰基乙胺(I)，即为阿普斯特中间体，也可进一步制成N-乙酰氨基L-亮氨酸盐。该制备方法工艺流程简洁，安全环保，成本低，利于清洁的工业化生产[2]。

检测方法

APREMILAST中间体的检测可以通过高效液相色谱仪实现，采用面积归一化法分析。具体色谱条件包括：色谱柱为chiralcel ADH，进样量为15～25μl，流速为0.6～0.8ml/min，柱温为10～40℃，检测波长为228～232nm，流动相为正己烷:异丙醇:二乙胺，检测器为紫外检测器等[3]。

用途

APREMILAST中间体的主要用途是制备阿普斯特。利用APREMILAST中间体经氧化反应制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨，再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应即可实现阿普斯特的制备。该方法通过手性诱导的方式，利用空间位阻在制备中间体(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨时引入手性中心。相比于现有技术，避免了利用N-乙酰基-L-亮氨酸进行拆分的步骤，简化了合成路线，收率高，成本低，适合工业化大生产[4]。

参考文献

[1]魏艳杰,张佩莲.阿普斯特在皮肤病中的应用进展[J/OL].中国皮肤性病学杂志,1-9.

[2]周立山,戚聿新,陈军,等.一种合成阿普斯特中间体的制备方法:CN 201410740899[P].

[3]蒙发明,曹欢燕,徐亮,等.一种阿普斯特中间体的检测方法:CN201711085966.X[P].CN107941931A.

[4]付彪,王凤琳,罗利.一种阿普斯特的制备方法:CN201510919937.3[P].CN201510919937.3.