APREMILAST中间体的合成及其应用

简介

APREMILAST中间体的CAS号是608141-42-0，分子式是C12H19NO4S，分子量为273.35。熔点是106-108℃，沸点是469.6±45.0°C(Predicted)，以及密度1.195±0.06g/cm3(Predicted)以及酸度系数(pKa)是6.84±0.10(Predicted)。APREMILAST中间体在二氯甲烷中微溶，在甲醇中易溶。APREMILAST中间体主要用来合成APREMILAST的。此外，其也可以通过对环单磷酸腺苷(c AMP)特异性，使细胞内c AMP 水平增加，调节胞内促炎与抗炎因子作用[1]。

图1 APREMILAST中间体的结构式。

合成

图2 APREMILAST中间体的合成路线[2]。

步骤1：在双(1,5-环己二烯)铑(I)三氟甲烷磺酸盐(0.025 g, 0.054 mmol)溶液中，加入N-(l -(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙烯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(I g, 2.72 mmol)。得到的混合物在35°C进行氢化。在90 psig氢气下放置18小时，然后将混合物冷却至25°C。滴加甲醇(7 mL) 15分钟以上，在相同温度下搅拌2小时。固体过滤，用1:1 MeOH-TFE (5 mL)冲洗，真空干燥，得到还原产物。HPLC (Hypersil BDS C8, 5.0 pm, 250x4.6 mm, 1.5 mL/min, 278 nm, 90/10梯度到80/20 0.1%水溶液TFA/MeOH超过10分钟，然后梯度到10/90 0.1%水溶液TFA/MeOH在接下来的15分钟):16.43(99.5%)。白色固体，产量0.47 g, 47% 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, 3H)， 2.97 (s, 3H)， 3.59-3.79 (m, 5H)， 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2H)， 5.38 (m, J=4.9, 8.8 Hz, 1H)， 6.85-6.98 (m, 2H)， 7.07 (d, J=I .5 Hz, 1H)， 10.03 (d, J=8.5 Hz, 1H)

步骤2：在步骤1的产物(0.30 g, 0.81 mmol)中加入6N HCl (15 mL)，并将得到的混合物加热到85°C。放置16小时，然后冷却至20°C。将混合物过滤，滤液蒸发。残渣在10% K2CO3 (8 mL)和CH2Cl2 (8 mL)之间分配。去除下层有机相，用CH2Cl2 (2x8 mL)洗涤。向有机相中加入CH2Cl2 (25 mL)，得到的有机相用10% K2CO3 (2x25 mL)和水(25 mL)洗涤，(MgSO4)干燥，真空蒸发，得到产品。非手性高效液相色谱(Hypersil BDS C8, 5.0 pm, 250x4.6 mm, 1.5 mL/min, 278 nm, 90/10梯度到80/20 0.1%水溶液TFA/MeOH超过10分钟，然后梯度到10/90 0.1%水溶液TFA/MeOH在接下来的15分钟):8.68 (99.5%);手性高效液相色谱法(Chiralpak AD-H 5.0 pm Daicel, 250x4.6 mm, 1.0 mL/min, 280 nm, 70:30:0.1 hetane -i- proh -二乙胺):7.17(1.9%)，8.06(98.1%)。(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，白色固体即APREMILAST中间体，150 mg, 68% 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J=7.0Hz, 3H)， 2.08 (S, 2H)， 2.96 (S, 3H)， 3.23 (dd, J=3.6, 14.4 Hz, 1H)， 3.41 (dd, J=9.4, 14.4 Hz, 1H)， 3.73 (S, 3H)， 4.02 (q, J=7.0Hz, 2H)， 4.26 (dd, J=3.7, 9.3 Hz, 1H)， 6.89 (S, 2H)， 7.02 (S, 1H);肛交。(C12H19NO4S) C, H, n, CalcdC, 52.73;H, 7.01;5.12 N,。FoundC 53.03;H, 6.78;4.98 N。

图3 APREMILAST中间体的合成路线[3]。

步骤1：将二甲基砜（85克，903毫摩尔）溶液在0-5°C下用1.6M正丁基锂异己烷（505毫升，808毫摩尔）溶液处理。将所得混合物搅拌1小时，然后在0-5℃下加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈（80g，451mmol）在THF（240ml）中的溶液。混合物在0-5℃下搅拌。加热至25-30°C，持续0.5小时。超过0.5小时，然后搅拌1小时。在25-30℃下加入水（1.4升）。并将反应物质在室温（20-30℃）下搅拌过夜。过滤固体，随后用水∶THF（200ml）、水（200ml）和庚烷（2x200ml）的2:1混合物洗涤。在40-45°C的减压下干燥固体。得到产物白色固体，产率为102克，83%1H NMR（DMSO-d6）δ1.34（t，J=7.0 Hz，3H），2.99（s，3H）、3.80（s，3 H），4.08（q，J=0.0 Hz、2H），5.03（s，1H），6.82（s，2H），7.01（d，J=8.5 Hz，1H）、7.09-7.22（m，2H）。

步骤2：在氮气下制备双（1,5-环辛二烯）三氟甲烷磺酸铑（I）的混合物（9mg，0.018 mmol）、2,2,2-三氟乙醇（3 mL）和合适的配体（0.037 mmol）或配体与金属的预成型络合物（0.018mmol）。然后，加入1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺（100mg，0.37mmol）。将所得混合物加热至50℃。并在250psig氢气压力下氢化。18小时后，将混合物从氢化器中取出，并通过非手性HPLC（Hypersil BDS C8，5.0 pm，250x4.6 mm，1.5 mL/min，278 nm，90/10梯度至80/20 0.1%TFA/MeOH水溶液，然后在接下来的15分钟内梯度至10/90 0.1%TFA/MeOH水溶液）进行监测。还通过手性HPLC（Chiralpak AD-H 5.0 pm Daicel，250x4.6 mm，1.0 mL/min，280 nm，70:30:0.1庚烷-1-PrOH-二乙胺或50:40:10:0.0庚烷-EtOH-i-PrOH-二乙胺）测定了含有>10面积%产物烯胺的反应的手性纯度，进一步纯化得到APREMILAST中间体。

应用

阿普司特为口服小分子PDE-4抑制剂，比用于注射的生物制剂的价格更便宜而且方便；安全性良好[4-5]。Ⅲ期临床研究显示阿普司特总体耐受良好，可接受的安全性。而APREMILAST中间体在合成阿普司特中扮演着重要角色。此外APREMILAST中间体在多种生物制剂的制备和结构优化中起了重大作用[6]。由于APREMILAST中间体具有生物活性，在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域[7]。此外，APREMILAST中间体具有特殊的化学性质和药用活性,是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔[8-9]。

参考文献

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