2型糖尿病治疗药物——伊格列净

研究背景

伊格列净，化学名为(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡萄糖醇，分子式为C₂₁H₂₁FO₅S，分子量为404.45。该药是由日本 Astellas 和 Kotobuki 公司研发的钠葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂类治疗 2 型糖尿病的药物，于 2014年1月在日本批准上市[1]。该药物通过抑制肾小管对葡萄糖重吸收，增强尿糖排泄来达到降糖目的。与传统降糖药相比，伊格列净降糖疗效优异且副作用小[2]。

商售伊格列净片是由活性成分伊格列净以及水溶性固体分散载体，崩解剂，润滑剂组成。制得的伊格列净片对活性成分的粒径无特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低，溶出度达到90%以上，生物利用度高，解决了活性成分溶解度差，生物利用度低的缺陷，质量稳定，可靠，极具市场开发前景[3]。

合成方法

方法一

在氯化锂促进的仲丁基氯化镁与正丁基锂混合物作用下，2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯发生亲核取代反应，再脱保护得(3R,4S,5S,6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-6-羟甲基-2-甲氧基-D-吡喃葡萄糖苷，经还原、酰化、重结晶得(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖醇，再经水解得伊格列净，总收率43%[4]。

方法二

除了上述方法，文献还提供了一种伊格列净的合成方法。具体地，将制备的复合有机金属试剂与2-(5-溴-2-氟苄基)苯并噻吩卤素交换后得到芳基金属化合物中间体；芳基金属化合物中间体与葡萄糖酸内酯发生耦联反应，经脱羟基保护得到1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇；1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇经还原即可得到伊格列净粗品；伊格列净粗品再经酰基化，重结晶和脱酰基反应得到伊格列净纯品。该方法采用复合有机金属试剂，使反应温度提高，不仅节约成本，适合工业化生产，而且采用酸的水溶液脱羟基保护，得到产物粗品为固体而非油状物，大大缩短了处理时间与反应时间[5]。

含量测定

伊格列净片剂有关物质的含量检测可以高效液相色谱法实现。测定方法的条件如下：Waters Symmetry Shield RP18(3.5μm,3.0×50mm)色谱柱，0.05%磷酸水溶液-甲醇(65:35)作为流动相，紫外检测器检测波长230nm，流速1.2mL/min，进样量20μL，制样后即可进行试验分析。测定结果表明，伊格列净与辅料峰能得到有效分离，在10.06~100.56μg/mL浓度范围内伊格列净线性关系良好，伊格列净平均回收率(n=9)为99.9%，RSD为0.3%。该方法简便快捷，准确灵敏，可用于伊格列净片剂的含量检测[6]。

有关研究

为了探讨伊格列净联合二甲双胍对老年2型糖尿病患者脂肪代谢的影响。选择2型糖尿病患者180例为实验样本，根据治疗方法将其分为两组，每组90例，两组均接受二甲双胍片治疗，观察组联合使用依格列净治疗，两组患者均连续治疗3个月，比较治疗期间患者内脏脂肪指标变化情况。结果如下：治疗后两组FPG、2hPG和HbA1c均较治疗前降低，差异有统计学意义(P <0.05)，但两组FPG、2hPG和Hb A1c无统计学差异(P>0.05)。治疗前两组Fins和HOMA-IR无统计学差异(P> 0.05)，治疗后观察组Fins和HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义(P <0.05)。治疗后观察组EAT和LFC低于对照组(P <0.05)。经上述实验可得出结论，伊格列净联合二甲双胍可显著减少老年2型糖尿病患者内脏脂肪面积[7]。

参考文献

[1]欧丽丽.伊格列净合成路线图解[J].中国药物化学杂志,2019,29(06):491-494+4.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2019.06.010.

[2]仝恬卓.伊格列净口腔崩解片的制备与质量控制[D].河北科技大学,2023.DOI:10.27107/d.cnki.ghbku.2023.000658.

[3]不公告发明人.一种伊格列净片及其制备方法:CN201410793472.7[P].CN201410793472.7.

[4]陈帅,王雪颖,武玉峰,等.伊格列净的合成[J].中国医药工业杂志,2016,47(11):1360-1362.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2016.11.004.

[5]孟庆伟,陈帅,王雪颖,等.一种伊格列净的合成方法:CN201610037276.6[P].

[6]黄佳雯,梁佳威,颜亮,等.高效液相色谱法测定伊格列净片剂的含量[J].天津化工, 2021(006):035.

[7]党振.伊格列净联合二甲双胍对老年2型糖尿病患者脂肪代谢的影响[J].山西卫生健康职业学院学报,2021,31(05):54-55.