伊格列净

伊格列净为一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。SGLTs 是存在于细胞表面并将葡萄糖转移到细胞中的膜蛋白。SGLT2 是钠-葡萄糖协同转运蛋白的一种亚型，在肾脏近端小管中葡萄糖的再摄取中起关键作用。 Ipragliflozin 通过抑制葡萄糖的再摄取来降低血糖水平。第76届美国糖尿病协会科学年会上公布的最新研究显示，伊格列净在接受胰岛素治疗的2型糖尿病日本人群中，治疗有效且耐受良好。 Ipragliflozin (ASP1941)是一种高度选择性的sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)抑制剂，对hSGLT2的IC50值为7.4 nM，对SGLT2的选择性是对SGLT1的选择性的254倍。

Target	Value
mouse SGLT2 (cell-free)	5.64 nM
rat SGLT2 (cell-free)	6.73 nM
hSGLT2 (cell-free)	7.4 nM

纳摩尔浓度的Ipragliflozin可浓度依赖性地抑制小鼠、大鼠和人源SGLT2的活性。此外，ipragliflozin不抑制人源SGLT4和SGLT5（IC50>1,000 nM）。在小鼠3T3-L1、大鼠L6、人源Caco-2和HepG2细胞中，ipragliflozin也不抑制某些GLUT亚型，如GLUT1和GLUT4（IC50>1,000 nM）。Ipragliflozin不与各种受体、离子通道、转运体相互作用，如肾上腺素受体(α1, α2, β), 毒蕈碱型受体(如M1, M2), 血管紧缩素(AT1和AT2), 钙离子通道(L-type和N-type), 钾离子通道(KATP和SKCa), 钠离子通道(site 2), 肠促胰酶肽(CCKA和CCKB), 多巴胺(如D1, D2), 内皮素(ETA和ETB), γ-氨基丁酸(GABAA和GABAB), 谷氨酸盐(AMPA, kainate和NMDA), 血清素(5-HT1, 5HT2B, and transporter), 组胺(H1, H2, and H3)和神经激肽(NK1, NK2, and NK3)，IC50>3000 nM。Ipragliflozin不受小鼠肠道的葡糖苷酶影响，保持稳态。

在正常和KK-Ay(2型糖尿病模型)小鼠中，单次口服剂量为0.01-10 mg/kg的ipragliflozin可诱导尿葡萄糖排泄。在KK-Ay和STZ大鼠中，单次给药ipragliflozin（0.1, 0.3和1 mg/kg）可剂量依耐性地减少血糖水平。对大鼠单次静脉注射剂量为0.3 mg/kg或口服剂量为1 mg/kg的ipragliflozin发现，ipragliflozin具有良好的生物利用度，约为71.7%。在正常小鼠中，Ipragliflozin在口服后，具有良好的药代动力学特征，可剂量依赖性地增加尿葡萄糖排泄，并持续药效12小时。在糖尿病模型中，单次ipragliflozin给药可导致剂量依赖性的、持续的抗高血糖效果。患低血糖症的风险低。正常小鼠口服ipragliflozin(3 mg/kg)后1小时，其血药浓度达到最大值，然后逐渐下降。在给药后8小时，血药浓度还处于可检测状态。在小鼠中的药代动力学研究中，ipragliflozin具有良好的生物口服活性、可在体内保持长时间的高药物浓度。ipragliflozin在大鼠和猴子中的生物利用度分别为71.7-90.7%和74.5-75.3%。

第六步：合成（1S）-1,5-脱水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡萄糖醇 在氩气保护下，将（1S）-1,5-脱水-1-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇（137mg）溶于二氯甲烷（10ml）中，冷却至-78℃。向此溶液中依次加入五甲基苯（382mg）和三氯化硼（1.0M正庚烷溶液，0.75ml），保持温度在-78℃下搅拌反应3小时。反应完成后，加入甲醇淬灭反应，缓慢升温至室温，随后浓缩反应混合物。残余物通过硅胶柱色谱法（洗脱剂：氯仿/甲醇）纯化，得到目标产物（1S）-1,5-脱水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡萄糖醇（63mg，收率：87.8%）。 1H-NMR（CD3OD）数据：δ3.29-3.48（4H，m），3.68（1H，dd），3.87（1H，dd），4.11（1H，d），4.20-4.29（2H，m），7.03（1H，s），7.08（1H，dd），7.19-7.29（2H，m），7.35（1H，m），7.42（1H，dd），7.64（1H，d），7.72（1H，d）。

参考文献：

[1] Patent: EP2105442, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 13

[2] Patent: CN108276396, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0041; 0052; 0053; 0068; 0083

[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, vol. 20, # 10, p. 3263 - 3279

[4] Patent: EP2009010, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7