索利那新的药理作用是什么

背景及概述^[1][2]

索利那新，是以琥珀酸索利那新为原料药制成的片剂，化学名为，(3R)-1-氮杂二环［2.2.2］辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯，商品名为卫喜康(VESIcare)，由安斯泰来制药集团开发，2004年11月获FDA批准上市。研究发现，琥珀酸索利那新是选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，其通过阻滞膀胱平滑肌的毒蕈碱M3受体来抑制逼尿肌的过度活动，从而缓解膀胱过度活动症伴随的急迫性尿失禁、尿急和尿频症状，并减少其他抗胆碱药物所出现的副作用。

药理作用^[2]

索利那新主要是通过阻断膀胱壁组织中的受体，导致后者无法完成三磷酸肌醇二酰甘油（双信使传导途径，抑制逼尿肌的收缩，达到缓解膀胱过度活动所引起的尿频、尿急以及急迫性尿失禁等症状。

适应症^[3]

索利那新用于膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状的治疗。

用法用量^[3]

本品的推荐剂量为每日1次，每次1片（5毫克），必要时可增至每日1次，每次2片（10毫克）。本品必须整片用水送服，餐前或餐后均可服用。肾功能障碍患者：轻、中度肾功能障碍患者（肌酐清除率>30mL/min）用药剂量不需要调整。严重肾功能障碍患者（肌酐清除率≤30mL/min）应谨慎用药，剂量不超过每日5mg。肝功能障碍患者：轻度肝功能障碍患者用药剂量不需要调整。中度肝功能障碍患者应谨慎用药，剂量不超过每日1次5mg。强力的细胞色素P4503A4抑制剂与酮康唑或治疗剂量的其它强力CYP3A4抑制剂例如利托那韦、奈非那韦和伊曲康唑同时用药时，本品的剂量不超过5mg。

不良反应^[3]

由于索利那新的药理作用，本品可能引起轻（通常）、中度的抗胆碱副作用，其发生频率与剂量有关。本品被报告最常见的不良反应是口干。5mg每日1次治疗患者的发生率为11%，10mg每日1次的发生率为22%，而安慰剂治疗的发生率为4%。通常口干的程度为轻度，偶见患者需中断治疗。总体而言，药物治疗的依从性非常高（约99%），约90%用本品治疗的患者完成了为期12周的研究。

注意事项^[3]

下列患者应谨慎使用：1、明显的下尿道梗阻，有尿潴留的风险；2、胃肠道梗阻性疾病；有胃肠蠕动减弱的危险；3、严重肾功能障碍（肌酐清除率≤30ml/min），这些患者用药时剂量不超过5mg每日1次；4、中度肝功能障碍（child-pugh评分7-9分），这些患者用药时剂量不超过5mg每日1次；5、同时使用酮康唑等强力细胞色素p4503a4抑制剂；6、食管裂孔疝/胃食管反流和/或正在服用能引起或加重食管炎的药物（例如二磷盐化合物）；7、神经原性逼尿肌过度活动患者的用药安全性和有效性尚未确立；8、遗传性半乳糖不耐症、lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不应使用本品；9、最早可在服药4周后确定本品的疗效；10、对驾驶和操作机械的影响：像其它抗胆碱能药物一样，索利那新可能引起视力模糊、嗜睡和疲劳（不太常见），可能对驾驶和机械操作有负面影响。

药物相互作用^[3]

索利那新与其它具有抗胆碱能性质的药品合并使用可能引起更明显的治疗作用和副作用。在停止本品治疗开始使用其它抗胆碱药物之前，应设置约1周的间隔。同时使用胆碱能受体激动剂可能降低索利那新的疗效。索利那新能降低甲氧氯普胺和西沙必利等刺激胃肠蠕动的药品的作用。

制备^[1]

步骤1：(R，S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2)的合成。

5.0gN-苯甲酰基-β-苯乙胺加入到50mL甲苯中，110℃回流30min，加入P2O56.3g、POCl318mL，回流反应3h，减压蒸出溶剂，加入50mLCH2Cl2搅拌溶解，缓慢加入到40mL－5℃NaOH(15%)溶液中，分出有机相，水相用少量CH2Cl2萃取2次，合并有机相，5%NaOH溶液洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩得淡黄色油状物1。将黄色油状物1加入到20mL甲醇中，缓慢加入硼氢化钠1.9g，搅拌反应1h，减压浓缩至小体积，加入50mL水，析出固体并搅拌结晶，抽滤，真空干燥得色固体粗品。将白色固体粗品加入到100mL水中，搅拌呈悬浮体状，冷却到约5℃，加入盐酸至溶液澄清，用适量CH2Cl2洗涤一次，缓慢滴加5%NaOH溶液调节pH值为10，搅拌结晶，抽滤，水洗，真空干燥得白色固体(4.3g，收率为92.6%)。

步骤2：(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3-A)的合成。

向单口瓶中加入8.0g中间体2，用50mL异丙醇溶解，加水20mL，加热到60℃，加入D－(-)-酒石酸6.0g，搅拌溶清，冷却到室温，结晶，抽滤，真空干燥得白色固体(5.4g，收率为39.3%)。将5.4g白色固体用20mL水溶解，搅拌下缓慢加入NaOH溶液调节pH值为9，搅拌析出白色固体，抽滤，得到白色固体。将固体加到100m水中，搅拌下加入稀盐酸至溶液澄清，用20mLCH2Cl2洗涤一次，低温下加入5%NaOH溶液调节pH值为10，搅拌结晶，抽滤，水洗，真空干燥得白色固体(3.0g，收率为95.0%)。

步骤3：(R/S)-3-奎宁环醇的合成。

向反应瓶中加入3-奎宁环酮盐酸盐5.0g，用30mL甲醇溶解，冷却到0℃，搅拌下缓慢加入NaOH固体1.3g至中性，缓慢加入1.2gNaBH4溶液，0℃反应2.5h，抽滤，母液减压浓缩得淡黄色固体，加入5mL乙酸乙酯搅拌结晶，抽滤得白色固体粗品。将该粗品加入到5mL水中，乙酸乙酯萃取水相，有机相减压浓缩至小体积，石油醚结晶，抽滤，真空干燥得白色固体(3.6g，收率为91.5%)。

步骤4：(R)-3-奎宁环醇(4-A)的合成。

向反应瓶中加入6mL乙酸酐，冰浴下缓慢加入5.0g(R/S)-3-奎宁环醇，升温至100℃反应1h，减压浓缩至小体积，加30mL水，冰浴下加入K2CO3溶液调节pH值为9，用适量乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压浓缩得淡黄色油状物(5.7g，收率为86.0%)。向淡黄色油状物中加入L-(+)-酒石酸5.1g，80%乙醇145mL，60℃加热溶解后室温搅拌结晶10h，抽滤，重复结晶纯化2次，得到白色针状固体(3.3g，收率为31.0%)。向白色针状固体中加入4%NaOH溶液10mL，80℃反应2h，反应液冷却至室温，加入K2CO3溶液至饱和状态，用25mL氯仿萃取3次，合并有机相，减压浓缩，真空干燥得白色固体(0.96g，收率为73.0%)

步骤5：(3R)-1-氮杂二环［2.2.2］辛烷-3-基(1S)-1-苯:基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(索利那新)的合成。

向反瓶中加入1.0g(R)-3-奎宁环醇(4-A)，4mLDMF溶解，搅拌下加入DNP2.8g，氮气保护下室温反应2.5h，加入1.7g(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3-A)，继续反应4h。向反应液中加水100mL，冷却到0℃，缓慢滴加浓盐酸至pH值为1，异丙醚洗涤2次，20mLCH2Cl2萃取3次，浓缩至小体积，加10mL水和10mL甲苯，用氨水调节pH值为10，静置分液，水层用20mL甲苯萃取2次，合并有机相，水洗涤，0.5%的NaOH溶液洗涤2次，再水洗1次，盐水洗涤，浓缩得淡黄色油状物(2.6g，以(R)-3-奎宁环醇为起始物计算反应收率为91.0%)。

主要参考资料

[1] 索利那新及其光学异构体杂质的合成

[2] 治疗膀胱过度活动症的新药索利那新

[3] 索利那新片说明书