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米格列醇的制备及应用

发布日期:2020/2/25 8:22:24

概述[1][2]

米格列醇是一种α‑葡糖苷酶抑制剂,主要用于治疗II 型糖尿病(即非胰岛素依赖型NIDDM),其功能主要是降低患者餐后血糖水平,减少糖尿病并发症的发生。它是由德国拜耳制药公司研制开发的,并由赛诺菲生产上市。米格列醇的发现过程,首先是于1970年发现原来作为抗沙门菌筛选获得的野尻霉素(1966年)具有淀粉酶抑制作用,随后又发现微生物产生的1‑脱氧野尻霉素具有更强的α‑葡糖苷酶抑制作用。从而开始对这类化合物的研究开发,最终发现了米格列醇。

制备[1]

CN200710107184.1提供高纯度米格列醇的生产方法,能在稳定的条件下实施整个生产过程,且经济实用,安全的高纯度米格列醇生产方法。

实施例1

在100L的发酵罐内,按照以下配方D‑山梨醇6.0%;酵母抽提物2.4%;KH2PO44.8%制得成培养基,按体积比10%接种量的培养 基接入米格列醇工程菌株种子,并在通气量为1:1(vol:vol),搅拌转速为300rpm,28℃温度条件下,实施24‑28小时发酵培养。

实施例2‑5

利用上述方法培养得到大量菌株后,将上述发酵液放入微滤循环 罐,采用陶瓷微滤膜分别在0℃、10℃、25℃、55℃温度条件和0~4.0bar 的流入压及0~3.5bar的流出压。期间加入纯化水顶洗三次,在保持 菌株活性的情况下能够有效去除杂质,得到高活性比较纯的菌丝体 1、2、3、4。

实施例6‑9

利用本发明中的上述方法得到大量菌株1、2、3、4后,在100L 转化罐投入溶有N‑(2‑羟乙基)‑葡糖胺的水溶液中进行生物转化,在 pH6.0,通气量为1:1.5(vol:vol),搅拌转速为400rpm,温度为28℃的 条件下,确定了转化配方如下:N‑(2‑羟乙基)‑葡糖胺6.0kg, MgSO4·7H2O2.05kg,通过菌体1、2、3、4分别将N‑(2‑羟乙基)‑葡 糖胺氧化为:6‑(2‑羟乙基)‑氨基‑6‑脱氧‑α‑L‑山梨呋喃糖,得到转 化液1、2、3、4。

将上述转化液1~4分别经过法国达美的陶瓷膜微滤去除菌体,微 滤时分别在0℃、10℃、25℃、55℃温度条件和0~4.0bar的流入压及 0~3.5bar的流出压,得到微滤液1、2、3、4。

再将上述含有中间体的微滤液1~4分别通过法国达美的超滤膜 超滤,超滤时分别在0℃、10℃、25℃、55℃温度条件和0~4.0bar的流入压及0~3.5bar的流出压,得到超滤液1、2、3、4。

再将上述超滤液1~4分别通过经过美国OSMONICS的纳滤膜浓 缩,纳滤时,分别在0℃、10℃、25℃、55℃温度条件和0~2.0Mpa 的流入压及0~1.8Mpa的回流压,得到纳滤液1、2、3、4。

最后,将上述纳滤液1~4按1%(w/v)的比例分别投入活性炭脱色得到高浓度中间体的溶液1、2、3、4。

实施例10‑13

将上述实施例6‑9得到的高浓度中间体的溶液1~4分别加入50L 的氢化反应釜中,再分别加入1.0Kg5%的钯炭,溶解后吸入反应釜,通入氢气,保持压力2.0~3.0Mpa开始反应24小时。反应结束后,过滤,回收钯炭,得到米格列醇滤液1、2、3、4。

实施例14‑17

将上述实施例10‑13得到的米格列醇滤液1~4用泵分别打入装有 50L的强酸性阳离子交换树脂D001、强酸性阳离子交换树脂JK006、 强酸性阳离子交换树脂C145、强酸性阳离子交换树脂C150的离子交 换器中,用400L进行水洗,控制流速20L/hr;再用0.5N的氨水解吸, 控制解吸速度为10L/hr,得到解吸液1、2、3、4。

实施例18‑21

将上述实施例14‑17得到的含米格列醇产品的解吸液1~4分别吸入20L反应釜中,在真空度‑0.094Mpa下减压浓缩,待浓缩完成后,向剩余的糖浆物中加入10L无水乙醇,搅拌2小时,有大量白色固体 析出,滤出,将其溶解在5L无水甲醇中,加入无水硫酸镁500g,干燥水分,过滤,母液加入活性炭300g,于50℃脱色10min,过滤, 滤液减压浓缩至2L左右体积,冷却至5℃~10℃结晶1~4小时,过 滤得白色晶体,50~70℃干燥15小时,即得到米格列醇晶体1、2、3、 4。其中,米格列醇晶体1为1.37Kg,收率67.5%,HPLC法测含量 为:99.3%;米格列醇晶体2为1.49Kg,收率73.1%,HPLC法测含 量为:99.9%;米格列醇晶体3为1.48Kg,收率72.9%,HPLC法测 含量为:99.6%;米格列醇晶体4为1.02Kg,收率50.2%,HPLC法测含量为:99.0%。

应用 [2]

米格列醇单独使用可以作为配合饮食控制的辅助手段,以改善单纯饮食控制不佳的2型糖尿病患者(NIDDM)的血糖控制。如果饮食疗法单独配合米格列醇或者磺酰脲类无法达到满意的血糖控制效果时,米格列醇也可与磺酰脲类药物合用。当二者配合使用时,会产生累加效应,这可能是因为二者的作用机制不同。

在2型糖尿病患者治疗的开始阶段,节制饮食是首选的治疗手段。限制热量摄取,控制体重对于肥胖糖尿病患者是必须的。单纯合理的饮食控制就可控制血糖以及高血糖症状,同时也应重视恰当的身体锻炼。如果这种治疗无效,可考虑使用米格列醇。但医生和患者都应注意米格列醇是作为配合饮食疗法的一种辅助手段而非其替代品,也就是说它不能作为一种避免节制饮食的方便方法来使用。

主要参考资料

[1] CN200710107184.1 高纯度米格列醇的生产方法

[2] 米格列醇片说明书

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