硫酸长春碱的说明书

背景及概述^[1][2]

长春花是夹竹桃科长春花属一种重要的药用植物，原产南亚、非洲东部、美洲热带及我国海南。长春花全草入药可止痛、消炎、安眠、通便及利尿，全株具有毒性，误食后会造成白血球减少、血小板减少、肌肉无力、四肢麻痹等症状。长春花中含有几十种吲哚类生物碱，其中长春碱(Vinblastine，LVB)就是其中一种，具有抗癌的作用，是临床广泛应用的抗肿瘤药物，具有很高的药用价值。

硫酸长春碱(VinblastineSulfate)为国家基本药物，主要适用于治疗霍其奇金病及恶性淋巴瘤，亦可用于治疗绒毛膜上皮癌与乳腺癌等症，也可用于支气管肺癌、软组织肉瘤、睾丸肿瘤、卵巢癌、消化道癌及恶性循环性黑色素瘤及神经母细胞瘤等，是目前国际上应用最广泛的天然植物抗癌药物之一。由于长春花中长春碱含量很低，仅为万分之几，提取并初步成盐后的硫酸长春碱粗品含量仅为60％左右，无法满足使用要求。

目前我国只有少数长春花提取物生产厂家生产的长春碱的纯度能够达到国际标准，但其生产成本高，利润低；多数厂家生产出的长春碱粗品，不能达到高纯度(≥98％)的需求，需要进一步对其纯化。目前纯化的方法主要是通过过柱(硅胶柱或氧化铝柱等)纯化以除去大部分杂质，获得相对较高的纯度，再通过重结晶等方法获得高纯度的产品(≥98％)；但是前述的方法操作步骤繁琐，收率低下(＜30％)，降低了其工艺化生产的价值。

结构

药理作用^[3]

本品系由夹竹桃科植物长春花中提出的一种生物碱，为细胞周期特异性抗肿瘤药，作用于G₁、S及M期，并对M期有延缓作用，能干扰增殖细胞纺锤体的形成，使有丝分裂停止于中期。在较高剂量下，能直接破坏染色体，并能使微管蛋白质结晶化，阻止微管蛋白质的装配。此外，尚有免疫抑制作用。

临床评价^[3]

对霍奇金病、绒毛膜上皮癌疗效较好(对霍奇金病疗效较长春新碱为优)。对淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤也有效。对急性白血病、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、恶性黑色素瘤、头颈部癌、口咽部癌、单核细胞白血病等均有一定疗效。

用法用量^[3]

注射剂：10mg。

静注：每次10mg，一周1次，用生理盐水10～20ml溶解，60～80mg为一疗程；或用4～6周后，改用维持量，每次5～10mg，每2～3周1次。静滴可提高疗效。首次宜用较小剂量，以后视情况加大剂量。常与氮芥、甲基苄肼、泼尼松联用(MOPP方案)；治疗绒癌常与甲氨蝶呤联用。胸、腹腔注射：每次10～30mg，以生理盐水10～20ml溶解，一周1次。

药代动力学^[4]

口服吸收差，需静脉给药。静注长春碱后迅速分布于各组织，很少透过血脑屏障，蛋白结合率75％。血将药物的清除呈双向型，t1／2α为4.5分钟，t1／2β为190分钟，末梢消除相t1／2γ为24小时左右。在肝内代谢，大部分随胆汁排出，用药后3日内33％随粪便排出，其中主要为代谢物，21％以原型随尿排出。

不良反应^[4]

1、血液学毒性：为剂量限制性毒性，骨髓抑制作用强于长春新碱，停药后迅速恢复。
2、消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔炎等。
3、周围神经毒性：指（趾）尖麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失等。
4、局部刺激：注射血管可出现血栓性静脉炎，漏于血管外可引起局部组织坏死。
5、其他：少数病人可出现体位性低血压、脱发、失眠、头痛等。

注意事项^[3]

①本品可引起骨髓抑制，主要表现为白细胞减少，用药后8～10日白细胞计数可达最低点，停药2～3周后可恢复；亦可见血小板减少，应定期查血象。

②神经损害比长春新碱硫酸盐轻，可见周围神经症状，如指、趾感觉异常及麻木，亦可有跟腱反射消失、四肢疼痛、肌肉震颤及无力，以及声音嘶哑、肠麻痹、排尿困难等。

③少数患者可有头痛、精神抑郁。胃肠道反应可有食欲下降、恶心、腹痛、腹泻、口腔炎及消化道溃疡。还可有脱发、直立性低血压等。

④因刺激性强，注射部位可有疼痛，栓塞性静脉炎。注射时药液溢漏至血管外可引起局部坏死。用静脉冲入法可减少静脉炎的发生。

⑤因本品主要由肝、胆排泄，故胆道阻塞及肝功能不良者毒性增加。

制备^[3]

步骤1：长春花总碱的制备

取长春花茎叶100kg，粉碎后加入200L的70%乙醇-水溶液，用硫酸调节提取液pH=3，浸渍24小时，过滤，滤渣按上述方法重新提取一次，合并提取液，减压回收乙醇后过滤，滤渣弃去。向滤液中加入50L的水稀释，稀释后用氨水调pH=9，并向其中加入50L的氯仿。静置分层，收集氯仿层，水层再次用50L氯仿萃取一次。合并两次萃取的氯仿层。减压回收氯仿后得长春花总碱112g。

步骤2：硫酸长春碱粗品的制备

按照10：1的载样量装好硅胶柱（100-200目）。湿法装柱，湿法上样后，用纯氯仿作为流动相冲洗10L，再将流动相换成氯仿-甲醇=50：1冲洗16L，收集合并流分，浓缩后得到长春碱粗品。向长春碱粗品中加20ml二氯甲烷溶解，再加50ml丙酮混溶，用2%硫酸无水乙醇调节到pH=3.8。降温，10℃以下放置2小时，得长春碱硫酸盐粗品结晶液。过滤后置于真空干燥箱干燥，控制温度在65℃，干燥4小时，得硫酸长春碱粗品7.6g。用高效液相色谱法检测硫酸长春碱粗品，检测结果硫酸长春碱含量为81.73%，单一杂质为10.41%。

步骤3：硫酸长春碱纯品的制备

将硫酸长春碱粗品用25ml乙醇溶解，待完全溶解后，向其中加入25ml异丙醇溶液。加完后放置于4-6℃的环境下静置析晶4小时。析晶过滤后放置于真空干燥箱，65℃干燥4小时得硫酸长春碱成品5.5g。用高效液相色谱法检测硫酸长春碱成品，检测结果长春碱含量为98.67%，单一杂质为0.83%。高效液相色谱检测条件为：柱长及型号：SinoChromODSAP，4.6ⅹ250mm，5μm，柱温：30℃，HPLC检测方法：流动相为二乙胺溶液-乙腈-甲醇，体积比为32：14：52；流速：1ml/min，检测波长：262nm。

主要参考资料

[1] CN201710958580.9一种硫酸长春碱的纯化方法

[2] CN201611268198.7一种从长春花中制备长春地辛的方法

[3] 医师案头用药参考

[4] 注射用硫酸长春碱说明书