手性有机催化剂——(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇

概述

(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇，英文名称为(S)-(-)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol，分子式为C₁₇H₁₉NO，分子量为253.3389。常温常压下，(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇表现为白色粉状物质，带有刺激性，尤其是对于眼睛、呼吸系统和皮肤刺激作用较强。

(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇及其衍生物是一类重要的手性有机催化剂，其已广泛应用于催化醛、酮、α，β-不饱和醛、α，β-不饱和酮参与的不对称催化反应。在(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇基础上衍生而来的手性CBS催化剂可以高效地催化酮羰基的不对称还原反应，并且已应用于手性药物的合成当中。因此，手性(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇具有很好的研究前景与巨大的市场潜力，该物质的合成和研究已经引起了广大有机合成工作者的浓厚兴趣[1]。

制备工艺

以L-脯氨酸为原料，通过一锅煮方法实现L-脯氨酸胺基的保护及羧基的酯化，产物不需要进一步分离纯化直接进行格式反应，格氏反应产物经重结晶后在碱性条件下进行脱保护反应，产物通过酸碱成盐、重结晶等简单操作可以实现(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇的分离纯化。上述三步反应总产率达到51.4％，产物纯度达到99.0％，并且可以放大至百克级[1]。

应用

(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇可作为原料合成光学活性轴手性α-联烯醇。合成方法如下：通过二溴化锌促进剂，叔丁基二甲基硅基保护的炔丙醇，醛和(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇反应制备高光学活性目标产物。该物质的合成具有合成路线短，操作简单，原料易得，分离纯化方便，底物普适性广，总产率较高，对应选择性以及非对映选择性高等优点。合成得到的高光学活性的轴手性α-联烯醇可以很方便的合成具有中心手性且手性完全保持的2,5-二氢呋喃类化合物，同时还可以合成手性完全保持的轴手性联烯胺和联烯丙二酸酯类化合物[2]。

(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇还可用于合成(S)-卡巴拉汀。具体地，将间羟基苯乙酮与甲乙氨基甲酰氯反应生成N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-乙酰基苯酯，再在(S)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇与硼酸三甲酯硼烷的络合物的催化下手性还原，甲醇解离生成N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(R)-1-羟基乙基]苯酯，后与甲基磺酰氯,二甲胺盐酸盐反应，得到(S)-卡巴拉汀。仅通过三步反应，就可由常规试剂得到目标产品，且反应收率达40%，远高于外消旋拆分法和其他手性合成法的产率。同时，该路线避免使用剧毒和强腐蚀性的试剂，易于操作，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产[3]。

参考文献

[1]刘洪超.(S)-α,α-二苯基脯氨醇的合成工艺优化及3-羟基马来酰亚胺类化合物的合成[D].中国科学院大学.

[2]麻生明,叶俊涛.Axially chiral alpha-allene alcohol with optical activity, and synthesis method and application thereof.2014.

[3]张海军,接传明,沈新峰.(S)-卡巴拉汀的合成工艺:CN201310228518.6[P].CN103304447A.