阿奇霉素 A的制备与应用

概述

阿奇霉素A又名去甲阿奇霉素，是一种分子式为C₃₇H₇₀N₂O₁₂，分子量734.9579的化学品，常温常压下可以稳定存在，性状为白色固体。为解决阿奇霉素A活性羟基的反应选择性问题，采用丙酮与邻苯二甲酸酐对 阿奇霉素A进行两次邻位保护的方法，得到4"-羟基具有反应活性的保护阿奇霉素A，反应摩尔收率87.9%。相关研究产物可直接用于泰拉霉素的合成，实现了对阿奇霉素A的选择性保护[1]。

物理性质

密度：1.181.18g/cm³

沸点：815.2℃ at 760 mmHg

熔点：126-136℃

闪点：446.8℃

折射率：1.536

蒸汽压是8.8E-31mmHg at 25℃

制备方法

方法一

红霉素A肟和丙酮混合液用冰浴冷却至0℃后，加入NaHCO₃溶液和对甲苯磺酰氯，保温反应，1小时后减压蒸干，用NaOH溶液调节PH至11-12，再反应3小时，抽滤，烘干得到白色固体A。将所述A和硼氢化钠溶于乙醇溶液中，反应温度为10℃，反应2h后将反应液减压蒸干，即为阿奇霉素 A。上述方法转化率高，便于工业化生产[2]。

方法二

红霉素A6，9-亚胺醚在水中，0℃室温，pH7.0-9.0下，用还原试剂硼氢化钠或硼氢化钾还原。之后在有机溶剂和水存在下，0℃室温，pH2.0-3.5下进行连续水解。再将连续水解两相反应液加入碱性水溶液中，调节pH≥12，搅拌，分层，弃去水相。有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯甲烷，乙酸乙酯或乙酸丁酯。连续水解的最后一次水解反应结束后，分层，水相直接加入碱性水溶液中，调节pH≥12，搅拌，析出 阿奇霉素 A。该方法提高了还原剂利用率，可以控制硼酸酯的逆反应，减少不必要的分离过程，得到高质量的阿奇霉素 A[3]。

应用

阿奇霉素 A是合成泰拉霉素的重要原料。合成方法包括以下步骤：(1)阿奇霉素 A与FmocCl在缚酸剂的作用下反应，选择性制得2'-Fmoc去甲阿奇霉素中间体；(2)利用Swern氧化反应将2'F-moc去甲阿奇霉素中间体的C环醇羟基氧化，制得4"-氧代-2'-Fmoc去甲阿奇霉素中间体；(3)在强碱作用下，三甲基碘化硫与4"-氧代-2'-Fmoc去甲阿奇霉素中间体反应，制得4"-次甲环氧-2'-Fmoc去甲阿奇霉素中间体；(4)在有机溶剂条件下，4"-次甲环氧-2'-Fmoc去甲阿奇霉素中间体与正丙胺反应，得到目的产物泰拉霉素。与现有技术相比，该发明反应选择性高监控方便，缩短了反应步骤，避免了使用贵金属催化氢化可能存在的生产安全和重金属残留问题，提高了反应效率的同时降低了生产成本[4]。

参考文献

[1]赵伯龙,张萍.去甲基阿奇霉素羟基选择性保护的研究[J].中国兽药杂志, 2015, 49(10):6.DOI:CNKI:SUN:ZSYY.0.2015-10-010.

[2]吴凯,黄焕军,严学文,等.一种去甲阿奇霉素的制备方法:CN201811153040.4[P].CN110964067A.

[3]付德才,李志伟,刘丽星,等.一种去甲阿奇霉素的制备方法:CN201710343629.X[P].

[4]黄金文,刘运立,夏郅,等.一种泰拉霉素的合成方法:CN202110754982.3[P].CN202110754982.3.