溴乙酰氯的合成与应用

介绍

溴乙酰氯（Bromoacetyl chloride）是一种无色透明或微黄色的液体，对水分极其敏感，容易在空气中水解并产生白雾。它在有机合成中是一种重要的酰化试剂，特别在农药和杀菌剂的合成中具有关键作用。它具有腐蚀性，能溶于苯、醚、氯仿等有机溶剂。

图一 溴乙酰氯

合成

将溴乙酸（13.9g，100mmol）在亚硫酰氯（10mL）中的搅拌溶液回流2小时。将反应混合物真空浓缩以去除过量亚硫酰氯。减压蒸发残余物，收集48至49C/1.6kPa之间的蒸馏馏分，为淡黄色透明液体溴乙酰氯，产率为15g（95mmol，95.23%）[1]。

图二 溴乙酰氯的合成

应用

在0°C下，将不同的对氟苯胺（4.1 mmol）和N，N-二甲基吡啶-4-胺（0.15 g，1.2 mmol）加入无水二氯甲烷（20 mL）中。然后，加入溶解在5mL二氯甲烷中的溴乙酰氯（0.8g，5.1mmol）。0.5小时后移除冰浴，将混合物在室温下再搅拌4小时（通过TLC监测）。然后将二氯甲烷（50mL）倒入反应混合物中。用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，随后用无水Na2SO4干燥。所得粗产物通过快速柱色谱纯化，得到中间体2-溴-N-（4-氟苯基）乙酰胺[2]。

图三 溴乙酰氯的应用

在0°C下，向4-氯苯胺（256 mg，2 mmol）和4-（0628）二甲氨基吡啶（25 mg，0.2 mmol）的无水DCM（5 ml）溶液中缓慢加入溴乙酰氯（0.166 ml，2 mmol。将反应混合物在0°C下搅拌3小时，然后用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体2-溴-N-（4-氯苯基）乙酰胺，无需进一步纯化即可直接进入下一步（400mg，1.6mmol，80%）[3]。

图三 溴乙酰氯的应用2

在-78°C下，用三乙胺（4.19 g，41.5 mmol）处理4-甲氧基苯胺（5.00 g，40.7 mmol）在四氢呋喃（50 mL）中的溶液，然后用溴乙酰氯（6.38 g，40.0 mmol）处理，加入后形成沉淀。让反应物缓慢升温至25°C，搅拌过夜。此时，将混合物倒入水（100 mL）中，用二氯甲烷（2 x 50 mL）萃取，用饱和氯化钠水溶液（100 mL）洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物通过色谱法（石油乙酸乙烯酯=8:1）纯化，得到浅棕色固体2-溴-N-（4-甲氧基-苯基）-乙酰胺（8.1g，82%）。1H NMR（300 MHz，DMSO-）：δppm 8.67（s，1H），7.18-6.85（m，4H），4.20（m，2H），4.08-3.87（m，2H-），3.72（s，3H）。LC-MS:244[M+l]+，Rt=1.400分钟。用N-甲基吗啉（190mg，1.89mmol）处理2-溴-N-（4-甲氧基-苯基）-乙酰胺（200mg，0.82mmol）的四氢呋喃（4mL）和水（4ml）溶液，然后快速滴加3-甲氧基苯硫醇（230mg，1.65mmol）的THF（3mL）溶液。将反应溶液在25°C下搅拌过夜。此时，将所得混合物真空浓缩。将残余物用水（30mL）稀释，用10%甲醇的二氯甲烷溶液（2 x 30mL）萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液（30mL）洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法（石油醚：乙酸乙酯=8:1）纯化，得到黄色固体N-（4-甲氧基-苯基）-2-（3-甲氧基苯基硫烷基）-乙酰胺（510mg，85%）[4]。

图四 溴乙酰氯的应用3

参考文献

[1]Wan F ,Liu M ,Zhang J , et al.Synthesis and characterization of DOTA-mono-adamantan-1-ylamide[J].Research on Chemical Intermediates,2015,41(8):5109-5119.

[2]Wang Z ,Yu Z ,Kang D , et al.Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel Acetamide-substituted Doravirine and Its Prodrugs as Potent HIV-1 NNRTIs[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2018,27(3):447-456.

[3]ZHANG ,Jing,WANG , et al.1,3,4,9-TETRAHYDRO-[P].US2019046712,2020-02-20.

[4]HAYNES ,Nancy-Ellen,HUBY , et al.PARP INHIBITORS[P].EP2012066721,2013-03-07.