盐酸奈必洛尔的应用与合成

介绍

盐酸奈必洛尔(nebivolol hydrochloride)，化学名为 α,α'-[亚胺双(亚甲基)双(6- 氟 -3,4- 二氢 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 甲醇)]盐酸盐，由美国 Johnson& Johnson 公司研发，1997 年首次在德国和荷兰上市，用于治疗原发性高血压，片剂商品名Nebilet。奈必洛尔(9)有 4个手性中心，因具有结构对称因素，共有 10 个异构体。药用的产品具有(S,R,R,R)-型和(R,S,S,S)- 型对映异构体。

图一 盐酸奈必洛尔

应用

目的评价盐酸奈必洛尔片治疗轻、中度原发性高血压的有效性和安全性，同时评价奈必洛尔的降压平稳性。方法用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照设计。经过2周安慰剂导入期，入选315例轻中度高血压受试者，随机分为盐酸奈必洛尔片5 mg.d-1组(试验组)和富马酸比索洛尔片5 mg.d-1组(对照组)。47例受试者进入开放动态血压研究，服用Nebivolol hydrochloride片5 mg·d-1，用药前和用药12周后分别行24 h动态血压监测，计算用药前后24 h收缩压和舒张压的谷峰比值。结果治疗12周后，2组受试者的平均坐位舒张压及收缩压较基线有显著下降，2组降压有效率分别为73.4%和69.7%(P>0.05)。动态血压监测治疗后24 h平均收缩压/舒张压、白天及夜间平均收缩压/舒张压与治疗前比较均显著降低，差异有统计学意义(P<0.01);整体法收缩压谷/峰比为78.9%，舒张压谷/峰比为75.3%。2组间不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论盐酸奈必洛尔能显著降低舒张压和收缩压，其降压作用持续、平稳，其安全性和耐受性良好[1]。它是兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞剂，疗效显著、服用方便、不良反应小。

合成

用(6- 氟 -3,4-二氢 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 基)环氧乙烷与 2- 羟基 -2-(6- 氟 -3,4- 二氢 -2H-1- 苯并吡喃)苄胺缩合后成盐制得盐酸奈必洛尔，步骤短，但原料不易得。另有方法用(S,S)-2- 羟基 -2-(6- 氟 -3,4- 二氢 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 基)乙醛和(R,R)-2- 羟基 -2-(6- 氟 -3,4- 二氢 -2H-1- 苯并吡喃 -2- 基)苄胺为原料制得 D-9[2]。

图二 盐酸奈必洛尔的合成

参考文献

[1]荆珊,陈源源,孙宁玲,等.盐酸奈必洛尔片治疗轻中度原发性高血压有效性及安全性[J].中国临床药理学杂志,2013,29(02):83-85.

[2]陈鹏,陈钢,张开元,等.盐酸奈必洛尔的合成[J].中国医药工业杂志,2006,(05):289-292.