2-氨基-5-甲基苯甲酸的合成与应用

简述

2-氨基-5-甲基苯甲酸又名5-甲基邻氨基苯甲酸，荷酰胺，是一种分子式为C₈H₉NO₂，分子量151.16的化学物质，常温常压下表现为浅黄色至褐色结晶粉末。

物理性质

密度： 1.254 g/cm³

熔点：174-177℃

沸点： 316.6℃ at 760 mmHg

闪点： 145.3℃

蒸汽压： 0.000171mmHg at 25℃

合成工艺

以对甲苯胺与水合氯醛，盐酸羟胺反应制得异亚硝基乙酰对甲苯胺；于浓硫酸中脱水成环得到5-甲基靛红；然后在碱性条件下以双氧水为氧化介质合成2-氨基-5-甲基苯甲酸。通过正交实验得到了一，二步反应的较佳工艺条件，三步反应总收率以对甲苯胺计算达61.7%[1]。

应用

新利司他(Cetilistat，ATL-962)又叫西替利司他，是一种新的胃肠道脂肪酶抑制剂，由英国Alizyme公司研发，目前已核准其为用于治疗肥胖的药物。2-氨基-5-甲基苯甲酸可以作为原料高效合成该药物。2-氨基-5-甲基苯甲酸最为代表性的药物学应用就是合成该物质。

最初，研究人员为解决药物生产过程中生成的水对反应物氯甲酸十六烷基酯转化率不高的影响，发现通过采用外循环除水装置将该化合物与2-氨基-5-甲基苯甲酸的亲核取代反应中生成的水及时地除去可以大大提高两种反应原料化合物的转化率，实现低能耗，简单，快速地连续生产，得到新利司他中间体2-(十六烷氧羰基)-氨基-5-甲基苯甲酸，反应产物的产率大于90%，化学纯度大于99%[2]。

而后进一步发现，改变反应流程，可以更短线路合成新利司他。具体地，以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料，与三光气在有机碱催化的作用下发生酯交换反应生成中间体C——6-甲基-2,4-二氢-1H-3,1-苯并恶嗪-2,4-二酮；再采用特定结构的磺酰氯(D)；在碱催化的条件下与正十六醇反应生成中间体F；最后，中间体C和中间体F在有机碱存在下发生氧原子上的烷基化反应生成目标产物新利司他。上述合成新利司他的反应步骤少，工艺路线短，副反应少，最终产品收率高，纯度>99%[3]。

参考文献

[1]方志杰,焦岩,郑保辉,等.2-氨基-5-甲基苯甲酸合成工艺的改进[J].江苏化工, 2007(001):000.

[2]卢定强,严国荣,王新仙,等.一种制备新利司他重要中间体2-(十六烷氧羰基)-氨基-5-甲基苯甲酸的方法:CN201610095802.4[P].CN105646287A.

[3]冯乙巳,朱天彩,程俊,等.一种以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料高效合成Cetilistat的工艺:CN201911170032.5[P].CN110903259A.