硫酸卷曲霉素：中检院对《国际药典》的技术挑战

当世界各地的人们使用注射用硫酸卷曲霉素进行结核类疾病防控时，可能很少有人知道，中国药检人为该药用药安全付出了极大的努力。两年多来，从数次被批驳到最终被认可，中国药检人锲而不舍地对硫酸卷曲霉素相关《国际药典》标准提出技术挑战。这也是我国首次对国际权威药品标准提出挑战并获成功，为保护肺结核患者用药安全贡献出中国力量。

发现问题

硫酸卷曲霉素是多重耐药肺结核治疗首选药，也是非洲地区长期免费供应的抗结核类基本药物。我国为该品种原料药唯一生产国、世界卫生组织（WHO）该品种采购供应国。相关国际药品标准的变更，不仅事关患者用药安全有效，也关乎我国的国际形象。

《国际药典》第六版（2016）公布后，首次要求改用由欧洲药品质量管理局（EDQM）提出的液相色谱（HPLC）（化学法）进行硫酸卷曲霉素原料和制剂效价含量测定，并采用质量百分数（mg/mg，%）进行表征。该标准发布时，WHO未向全球提供含量测定用国际化学对照品（ICRS），致使新标准未能执行。

对于这一标准变更，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）进行了持续跟踪。中检院化药检定首席专家、抗生素室主任兼微生物检测室主任胡昌勤教授告诉记者，仅给出化学质量数而不给出与原生物效价的相关性信息，将给实际生产、检验和临床使用带来困扰。因此，中检院向WHO提出“要求EDQM公开该批ICRS在研制过程中是否进行化学量值与生物效价之间转化研究的相关信息”。随后，EDQM向中检院提供了该批ICRS研制报告，并回复“该批ICRS化学量值与生物效价转换系数为1000u/mg，即该批ICRS的生物效价值为7890u/瓶”。得到研制报告后，中检院专家立即对该批ICRS生物效价值进行预测，得出的结果是9472u/瓶~9907u/瓶。

“这与EDQM提供的转换系数存在20%~26%的偏差。如果该偏差真实存在，按HPLC测定新生产的制剂，将比原有生物法测定产品多投入20%~26%的原料。这极有可能带来严重的临床用药安全性问题。”胡昌勤说。

于是，中检院向EDQM和WHO提出异议，要求重视这一可能存在的差异。EDQM对此表示拒绝。该标准起草专家还在多封邮件中对中检院提出的异议给出“浪费时间”“不科学”“落后”“倒退”等评价。

多次异议

2016年10月，中检院专家在第51次WHO国际专家委员会正式会议上再次就此事提出异议，正式对EDQM发起技术挑战，要求EDQM证明该批ICRS和相关标准不会影响临床正常用药，要求WHO暂缓《国际药典》标准中相关含量测定方法的直接替代。EDQM专家又一次给予批驳，其他国家也未支持中检院的观点。

随后，中检院专家继续针对标准异议“发声”。2017年4月，WHO决定开展《国际药典》标准“硫酸卷曲霉素及其制剂含量测定项采用化学方法替代生物效价测定法”的研究，暂缓已启动的多黏菌素B和黏菌素专论中含量测定方法的直接替代；并致函邀请中检院参与，对硫酸卷曲霉素国际化学对照品（ICRS WHO1.0）的生物效价值进行测定，希望在同年10月召开的第52次WHO国际专家委员会正式会议上汇报研究结果。

测定时间紧、任务重。中检院承担任务后，立即组建课题组，并邀请黑龙江省食品药品检验检测所、河南省食品药品检验所等多家药检机构和华北制药、海正药业两家企业参与协作研究。

截至2017年9月15日，中检院顺利收回全部288组测定数据，测定结果为9542u/瓶，与2016年提交的预测结果一致。

获得认可

2017年10月16日，中检院在第52次WHO国际专家委员会正式会议上做了“用《中国药典》方法对硫酸卷曲霉素国际化学对照品的生物活性值进行测定的结果与讨论”报告，通过大量详实数据证明：WHO提供的硫酸卷曲霉素国际化学对照品所标示含量值与其生物效价无相关性，其标示值比实际生物效价值偏低约20%，如按此标示值投料生产制剂，将比按原效价值投料生产多投料20%，极有可能带来严重的临床安全风险。

随后，在接受各国专家质询环节，中检院以严谨的实验设计、全面的数据收集、详实的赋值结果，赢得了除EDQM外所有与会国家和地区的支持和WHO的认可。会议决定，对硫酸卷曲霉素品种尽快重新建立供生物测定用国际效价标准品，将直接使用中检院硫酸卷曲霉素生物标准品（2000支）转为国际标准品作为备选方案之一；尽快完成该批ICRS化学量值与生物效价之间的转化研究；通过官方途径，由中检院向EDQM提供10支中国硫酸卷曲霉素生物标准品，供其验证使用。WHO希望，中国继续大力协助开展《国际药典》标准中硫酸卷曲霉素化学方法替代生物学方法的研究。

在今年5月召开的WHO国际大会上，中检院汇报了最新测定结果。目前，药检专家正在紧锣密鼓进行硫酸卷曲霉素4个主要组分转换系数的测定和量效统一化研究工作，为HPLC法替代效价方法提供科学转换公式，协助解决《国际药典》无法执行的问题。

探索未知，道阻且长。中国药检人凭借常年的技术储备、对质量关键点的敏锐观察与感受和锲而不舍的精神，首次对国际权威药品标准提出质疑并获成功，极大地提升了我国在国际药品标准方面的话语权。

来源：《中国医药报》