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硫酸卷曲霉素

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】[1][2][3]

卷曲霉素(Capreomycin)是一种古老的抗生素,最早由礼来公司于20 世纪50 年代推出,1966 年应用于临床,1979 年引用到抗结核领域。虽然问世已有近70 年的时间,其在治疗结核病领域仍发挥着重要作用。卷曲霉素是一种碱性水溶性抗生素,该药有4 个组分,分别为CA1a、CA1b、CA2a、CA2b。为保证用药安全,其组分比例必须达到90% 以上,即CA1/(CA1+CA2)应大于等于90%。本品对革兰氏阴性菌和阳性菌均有抑制作用,其效果明显。对治疗结核病,尤其是复治、难治及空洞型肺结核的疗效尤为显著,是21 世纪替代链霉素的首选药物。硫酸卷曲霉素系卷曲链霉菌的代谢产物,它是一种碱性水溶性多肽类抗生素药物,对革兰氏阴性菌和阳性菌均有抑制作用,其作用机制是阻碍细菌蛋白质的合成,肌注吸收良好,血药浓度高,除对结核杆菌有明显的抑制作用外,还对某些革兰氏阴性菌和阳性菌有较强抑制作用,临床主要用于治疗肺结核及耐药性结核杆菌感染,对空洞型肺结核闭合速度快,副作用小,临床使用其毒性较链毒素、卡那霉素低,是控制耐药性结核病较有效的抗生素,在其临床疗效的确切性和用药的安全性,被认为是 21世纪替代链霉素的首选药物。1990、1995及2000年均列入《中国药典》。卷曲霉素与链霉素类药物呈现单向交叉耐药特性,肌内注射后局部容易出现硬结、疼痛等毒副作用,限制了其在临床上的推广应用,解决这一问题已成为急需。

【适应症】[1]

硫酸卷曲霉素对革兰氏阴性菌和阳性菌均有抑制作用,其效果明显。对治疗结核病,尤其是复治、难治及空洞型肺结核的疗效尤为显著

【规格】[4]

注射剂:0.5g

【用法用量】[4]

硫酸卷曲霉素临用时,加氯化钠注射液使溶解。深部肌内注射,成人一日1g,持续60~120日,而后每周2~3次,每次1g;现多主张每次0.75g,每日1次。

【药理作用及作用机制】 [2]

硫酸卷曲霉素为多肽复合物,对结核分枝杆菌有抑制作用,可能与抑制细菌蛋白合成有关。

【不良反应】[3]

1. 硫酸卷曲霉素具显著肾毒性,表现为肌酐、尿素氮升高、肌酐清除率减低、蛋白尿、管型尿等,用药期间需监测肾功能和尿常规。

2. 硫酸卷曲霉素对第8对脑神经有损害,一般在用药至2~4月时可出现前庭功能损害,而听觉损害则较少。

3. 硫酸卷曲霉素有一定神经肌肉阻滞作用。

4. 硫酸卷曲霉素可能出现皮疹、瘙痒、皮肤红肿等过敏反应。

【药物相互作用】[1]

1. 硫酸卷曲霉素与氨基糖苷类合用,可增加产生耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞作用的可能性,发生听力减退,停药后仍可继续进展至耳聋,往往呈永久性。神经肌肉阻滞作用可导致骨骼肌软弱与呼吸抑制或呼吸肌麻痹,用抗胆碱酯酶药或钙盐有助恢复。

 2. 硫酸卷曲霉素与两性霉素B、万古霉素、杆菌肽、巴龙霉素、环孢素、卡氮芥、顺铂、布美他尼、依他尼酸、呋塞米同时或先后应用可增加耳毒性及肾毒性,同用时需定期进行听力和肾功能测定。

【注意事项】[4]

1. 听力减退、重症肌无力、帕金森病、肾功能不全者慎用。

2. 用药期间应注意检查。

3. 对诊断的干扰:酚磺酞及磺溴酞钠排泄试验的结果降低;血液尿素氮及非蛋白氮的测定值可能增高。

4. 失水患者,由于血药浓度增高,可能增加毒性反应。

5. 硫酸卷曲霉素单用时细菌可迅速产生耐药,故只能与其他抗菌药联合用。

【孕妇及哺乳期用药】

1)硫酸卷曲霉素可通过胎盘组织。孕妇禁用。

2)哺乳期妇女禁用,如确有指征应用时需停止授乳。

【儿童用药】[4]

尚不明确。

【老年用药】[4]

老年人肾功能呈生理性减退,需根据肾功能调整剂量。

【制备方法】[3]

 硫酸卷曲霉素提炼的新方法的工艺过程:

1、吸附交换、洗涤:CPM发酵过滤料液用泵打入串联的D116-Na树脂柱进行离子交换,控制流速为树脂体积的2-8/100/分钟,料液PH7至8。检测进出口料液效价相同时,树脂吸附饱和,停止进料;吸附交换原理为:D116-Na树脂吸附CPM,而钠离子被置换出来。饱和树脂柱先用去离子水反复正、反洗,洗至观察无悬浮杂质再用氨水洗去树脂表面的碱性蛋白杂物。洗涤的目的是除去悬浮杂质及部分色素。

2、洗脱(一次解析):将1-2N H2SO4打入吸附柱内至淹没树脂面,浸泡半小时开始排料,以流速4L/分,收集洗脱液。洗脱原理:用稀硫酸中的H+将CPM置换下来,并与硫酸根结合形成卷曲霉素硫酸盐。

3、脱盐:以先酸性后中性的顺序将洗脱液泵入1×16树脂脱盐柱以4L/分的流速收集脱盐液。脱盐原理为:利用1×16树脂吸附无机盐离子的特性去除料液中的无机盐,同时树脂中的H+被置换出来,料液PH降低,约为1-1.5。

4、中和:边收集脱盐液边泵入331-OH树脂柱内进行中和,串联进行,PH控制在6-7,以自然流速收集流出液,中和原理:利用331-OH树脂中的OH-与料液中的H+结合成H2O从而达到控制PH的目的。

5、脱色:将中和后的流出液泵入122-H树脂脱色柱,以每分钟为树脂体积的1-3/100的流速收集流出液,控制料液基本无色。脱色原理为:利用122-H树脂较易交换色素的原理去除料液中的色素,并将H+置换出来,料液PH又降低到3-4范围;由于CPM也很易被该树脂吸附,因此料液中的有效成份减少。

6、梯度解析(二次解析):分别用0.5N-1.5N H2SO4以4L/分的流速打入脱色树脂柱内把脱色时吸附的CPM洗脱下来,原理同吸附树脂解析相同,但要注意硫酸浓度一定要从低到高,流速也要控制好,才能保证产品的质量不受影响。

7、中和、浓缩:将脱色流出液及二次解析洗脱液打入331-OH树脂柱内进行中和,PH 控制在6-7,以自然流速收集流出液,进一步浓缩得到高浓度精制液。

【主要参考资料】

[1] 武仲涛; 韩静; 张建利. 离子交换法制备硫酸卷曲霉素工艺. 收藏, 2017, 5: 012.

[2] 周利硫酸卷曲霉素粉针剂制备工艺及含量测定方法及应用.CN201410041327.3,申请日2014-01-28 

[3] 张仪裳;梁瑜;韦增海;李庚凤.硫酸卷曲霉素提炼新方法. CN03128189.3,申请日2003-06-18

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