(S)-3-(甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备

背景及概述

(S)-3-(甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是度洛西汀制备的关键中间体。度洛西汀商品名为欣百达、奥思平，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），由礼来研发，常用来治疗重性抑郁障碍、广泛性焦虑症、纤维肌痛、各种躯体不适。度洛西汀是治疗躯体化障碍的首选药物。

制备

制备高纯度(S)-3-(甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法：以甲胺及2-乙酰噻吩为初始原料，制备得到3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-羰基丙烷，后经手性拆分得到目标产品(S)-3-(甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，纯度和ee值达到99%以上，收率在80%以上[1]。

图1 (s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成反应式

（1）1的合成

在四口瓶中加入无水乙醇90mL，多聚甲醛12g（0.4mol）和甲胺盐酸盐26.8g（0.4mol），搅拌下加入2-乙酰噻吩30g（0.24mol）和三氟甲磺酸0.24g（1.6mmol），加毕，回流（82℃）反应20h。加入40％甲胺溶液2.5g（32.2mmol），回流反应4h。加入37％盐酸4.4g，降温至5～10℃，保温4h（析出大量固体）。过滤，滤饼用乙醇洗涤得白色固体3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-羰基丙烷134.3g，收率70％，m.p.148～150℃（148～151℃）；1HNMRδ：9.16（s，2H），8.07（d，J＝4.9Hz，1H），8.01（d，J＝3.8Hz，1H），7.29（m，1H），3.50（t，J＝7.0Hz，2H），3.21（t，J＝7.0Hz，2H），2.57（s，3H）。

（2）(s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成

在反应瓶中加入三（羟甲基）氨基甲烷盐酸盐缓冲液（Tris-HCl）200g，上述中间体130g（0.18mol）和葡萄糖40g（0.22mol），于30℃加入羰基还原酶（SEQIDNO-28）20g和少量辅酶（NADPH）0.2g，加毕，反应10h（TLC监测）。升温至50℃，反应1h。过滤，滤液减压蒸除水，残余物加入丙酮100mL和对甲苯磺酸0.1g，回流反应5h。过滤，滤饼加入无水乙醇（100mL）中，用10％氢氧化钠的乙醇溶液调至pH7，过滤，滤液减压蒸除大部分溶剂，残余物冷却至10℃，结晶，过滤，滤饼烘干得白色固体(s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇221.3g，收率85.2％，m.p.72～73℃，［α］D25＝-12.4°（c＝4.4，EtOH）；1HNMRδ：7.35（d，J＝5.0Hz，1H），6.90～6.95（m，2H），4.90（t，J＝6.4Hz，1H），2.56（t，J＝5.4Hz，2H），2.25（s，3H），1.78（q，J＝6.5Hz，2H）。表征数据与文献［1］值一致。

参考文献

[1]CN105061393A(s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成方法