三亚乙基硫代磷酰胺的临床应用与安全说明

三亚乙基硫代磷酰胺在临床上是一种治疗乳腺癌和卵巢癌的药物分子，它分别在2007年1月29日和2007年4月2日被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）认证为骨髓干细胞移植前的可选药之一。从化学的角度来讲，三亚乙基硫代磷酰胺是一种有机磷化合物，它是N,N',N''-三亚乙基硫代磷酰胺（涕巴或TEPA）的衍生物，该物质的分子结构与四面体磷结构及磷酸酯结构十分相似，可由三分子的氮丙环与三氯硫磷反应合成。

图1 三亚乙基硫代磷酰胺的性状图

基本介绍

造血干细胞移植（HSCT）仍是众多血液病患者唯一的治愈手段。预处理是HSCT过程中的重要环节，理想的预处理方案需兼顾良好的疗效和较低的毒副作用。β-地中海贫血（简称β-地贫）是临床中常见的溶血性疾病，目前的治疗措施主要为输血治疗、祛铁治疗和造血干细胞移植（HSCT），其中HSCT是治愈β-地贫的重要手段，可提高患者生存率至90%。近年来，越来越多β-地贫患者通过HSCT获得了更高质量的生存。含三亚乙基硫代磷酰胺的预处理方案具有既可清髓又可清淋、促进造血干细胞植入、安全可控的核心优势，可提高移植成功率、降低疾病复发，从而改善患者总生存。三亚乙基硫代磷酰胺是一种烷化剂，具有杀灭肿瘤和免疫抑制的双重作用，分子量小，易透过血脑屏障，半衰期短，可快速代谢，对造血干细胞回输影响小，且三亚乙基硫代磷酰胺的安全性已得到广泛临床实践验证，适用于造血干细胞移植前预处理。[1]

临床应用

三亚乙基硫代磷酰胺最早由美国氰胺公司在1950年代初合成，并在1953年被报道。1960年代人们开始使用这种药物至今。三亚乙基硫代磷酰胺一般单独或与其他化疗药物一同使用于以下情况：一是与全身放疗一同或单独用于自身或异体儿童或成年人严重血液病所需要的造血干细胞移植（HPCT）前的准备；二是当造血干细胞移植与高剂量化疗能够有效治疗实体瘤的时候；三是治疗乳腺癌和卵巢癌。三亚乙基硫代磷酰胺曾被广泛用于癌症患者的姑息疗法，值得说明的是该物质用于姑息疗法时，其中效果较好的包括缓解晚期乳腺癌、卵巢癌和膀胱乳头状腺癌及控制癌症转移。值得说明的是含三亚乙基硫代磷酰胺标准方案的探索与优化仍在不断地进行中，且多个国内外权威指南推荐其应用于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等领域，无论是作为诱导治疗药物，还是作为HSCT和自体造血干细胞移植（ASCT）的预处理药物，均显示出良好的临床获益。[1]

上市情况

2024年3月19日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准注射用三亚乙基硫代磷酰胺（商标名：瑞航®）的上市申请，用于重型β-地中海贫血儿童（＜18周岁）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）前预处理，也是我国首个且唯一获得造血干细胞移植预处理适应症的三亚乙基硫代磷酰胺。

安全说明

三亚乙基硫代磷酰胺是一种烷化剂，目前已被广泛用于多种淋巴造血系统疾病，包括异基因造血干细胞移植预处理、自体造血干细胞移植预处理、原发中枢神经系统淋巴瘤和多种淋巴造血系统疾病的化疗。但是，2019年塞替派在我国重新上市之后，临床医生用药经验较少。基于三亚乙基硫代磷酰胺目前在我国临床应用的结果，结合国内外相关文献报道，共识专家组成员讨论制定了塞替派在血液淋巴系统肿瘤和造血干细胞移植中临床应用的中国专家共识。三亚乙基硫代磷酰胺能引起胃肠道反应和皮疹，而其主要毒性表现在骨髓抑制。过量或长期使用能导致严重的贫血、血小板减少症和白细胞减少症，但有时危险的骨髓抑制也会在低剂量使用后出现。服用三亚乙基硫代磷酰胺时出现的肝脏、血液和呼吸系统的严重不良反应应被认为是预期的。[2]

参考文献

[1]杨花梅, 孙菲, 马燕琳,等. β-地中海贫血治疗的研究进展[J].实用医学杂志,2021,37:5.

[2] Maanen MJ, Cancer Treat Rev. 2000,26: 257–68.