环戊噻嗪的作用

背景及概述^[1][2]

环戊噻嗪具有抗利尿作用，能减少尿崩症病人的尿量。毒理学小鼠及大鼠静脉注射环戊噻嗪，半数致死量LD50分别为232mg/kg、142mg/kg。

现有环戊噻嗪的合成方法,以环戊醇和丙二酸二乙醋为起始原料,经缩合,水解,脱羧,还原（3000℃高温条件下）,环合六步反应制得。由于环戊基乙醛性质不稳定,易被重新氧化成酸，其反应收率低且反应不易控制。文献报道有将羧酸与乙二胺反应生成烷基-2-咪哇琳,或羧酸甲胺溶液中,形成亚胺,或可以将羧酸转化成酸氯，再经进一步反应得醛,这些方法都存在溶剂与产物沸点接近难以分离贵金属铿的使用有害气体释放等缺点,不适于工业化生产。

理化性质^[1]

环戊噻嗪为中效利尿药，比氢氯噻嗪效价高100倍，其化学名称为3-环戊甲基-6-氯-3，4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物结构式为：

环戊噻嗪适用于多种类型的水肿及高血压病人，亦可用于尿崩症。可抑制肾小管髓袢升支皮质部和远曲小管对Na+和Cl-的重吸收，从而发挥利尿作用。本品还具有降压作用，用药早期由于利尿，降低血容量而降压，用药后期体内轻度失钠，小动脉壁细胞低钠，通过Na+-Ca2+交换机制使细胞内Ca2+量减少，血管对缩血管物质的反应性降低，而致血管舒张，血压下降。本品还具有增强其它降压药的降压作用及在尿崩症患者，本品具有抗利尿作用，能减少尿崩症病人的尿量。长期或较大剂量服用者应注意补充钾盐或与补钾利尿剂合用，以防低血钾。目前已有环戊噻嗪片剂上市。

应用^[3]

环戊噻嗪通过抑制髓撑上升支粗段皮质部和远曲小管钠离子和氯离子协转运,使原尿钠离子重吸收减少而发挥利尿的作用。环戊噻嗪常用于高血压症,高血压能够导致脑动脉硬化、脑梗塞、脑溢血、肾动脉硬化甚至会引发尿毒症。

不良反应

服用环戊噻嗪偶发紫癜、光敏性皮炎、粒细胞减少、甲状腺机能亢进、胆汁郁积性肝炎、坏死性脉管炎和急性胰腺炎等。

禁忌

1.重症肝硬化、肝昏迷，肾功能不全者禁用。2.对本品成份过敏者禁用。

注意事项

1. 本品应吞服，不得咬碎。2.服药后大便排出的白色物质为不能吸收的残存控释辅料。3.肝功能减退、高脂血症、糖尿病、痛风患者慎用。4.应密切随访血钾。

药物相互作用

1.与其它抗高血压药同用可增强疗效，减少不良反应。2.抗胆碱能药物能加重口服钾盐尤其是氯化钾的胃肠道刺激作用。3.非甾体抗炎镇痛药加重口服钾盐的胃肠道反应。4.肝素能抑制醛固酮的合成，尿钾排泄减少，合用时易发生高钾血症；此外，肝素可使胃肠道出血机会增多。

制备^[2]

1.化合物(5)的合成

将乙醇钠加人到无水乙醇中，滴加丙二酸二乙醋生成灰白色絮状物，加热,控温、45℃,搅拌4.5小时,滴加嗅代环戊烷，加热,控温75℃,搅拌8.5小时,降至室温,抽滤,滤液减压浓缩,回收乙醇。水洗，去水层,有机层为红色液体（6），将氢氧化钠溶于水中,加热,升温至85℃,滴加化合物(6),加热至95℃,待无液体流出,停止加热,降至室温，滴加浓盐酸,搅拌6小时。抽滤,干燥,得到灰白色固体（5)

2.化合物(4)的合成

将化合物(5),加热至200~220℃，反应30分钟，降至室温,抽滤,滤渣用二氯甲烷洗涤,二氯甲烷洗涤液浓缩与滤液合并得到黑色液体，减压蒸馏收集馏分得化合物(4)。

3.化合物(3)的合成

将硼氢化钠加人到THF中,外置冰浴,搅拌下,缓慢滴加化合物（4），滴加完毕，冷却至0~5℃,缓慢滴加含浓硫酸的THF溶液,控温0~5℃,滴加完毕,缓慢升至室温,搅拌12小时，待反应完毕，冷却,降温至-10C,滴加甲醇,滴加6mol/L的盐酸,调节pH=2.0,搅拌4小时，浓缩,除去THF,加入二氯甲烷,抽滤,除去不溶物,滤液分液,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,分别用5%氢氧化钠溶液,水洗至中性,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥过夜,过滤,浓缩,得浅黄色液体,减压蒸馏,收集馏分得化合物(3)。

4.化合物(2)的合成

将PCC溶解于二氯甲烷中,然后加入硅藻土，在室温下,滴加含化合物(3)的二氯甲烷溶液,滴加完毕,搅拌1h，将二氯甲烷加入到反应液中,通过硅胶柱,二氯甲烷洗涤,滤液浓缩得褐色液体,加活性炭，搅拌1小时，减压蒸馏,收集馏分,得化合物(2)。

5.环戊噻嗪化合物(l)的合成

依次加入乙醇,4mol/L盐酸,混合均匀,再分别加入精磺胺,化合物(2),室温反应1.5小时抽滤,滤饼干燥后,乙醇水重结晶,得白色固体环戊噻嗪(1)。

主要参考资料

[1] 曹金, 张洪强, & 韩静. (2011). 环戊噻嗪的合成工艺改进. 化学研究, 22(5), 38-40.

[2] 徐小燕, & 孙晓娟. (1998). 紫外分光光度比吸收系数法测定环戊噻嗪. 常州大学学报(自然科学版)(2), 20-22.

[3] 孙万鑫, & 连媛子. (2012). 环戊噻嗪的合成工艺改进. 科学技术创新(17), 30-30.