雷米普利的合成与有关研究

简述

血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂用于治疗高血压，心梗后心衰，充血性心力衰竭已被许多国家所重视。而雷米普利(Ramipril)是目前ACE抑制剂中较好的一种，它不但降压，降低心梗后死亡率，还能使左室肥厚减轻并增加左室射血分数，具有适用范围广，疗效显著，副作用小等优点[1-2]。

雷米普利的适应症为原发性高血压、急性心肌梗死（2-9天）后出现的轻到中度心力衰竭等症状，尤其是伴有动脉高血压的患者，其能有效降低心肌梗死、脑卒中或者心血管死亡的可能性[3]。

合成工艺

关于雷米普利的合成工艺，步骤如下：(2S,3a S,6a S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐和N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸经1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)/1-羟基苯并三唑(HOBt)作用脱水缩合得到(2S,3a S,6a S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄酯。该中间体经10%钯炭催化氢化得到雷米普利，总收率81%，纯度99.81%。

在脱水缩合反应中，用水溶性的EDC·HCl代替文献中的N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，解决了DCC的水解产物N,N'-二环己基脲(DCU)难以去除的难题，并且反应时间由6h缩短为2h，中间体的纯度由90%提高至96%以上。此外，由于中间体纯度的提高，氢化脱苄中钯炭使用量减少至文献的25%。优化后的合成工艺操作简单、成本低，更适合工业化生产[4]。

给药时间

实验观察不同时间服用雷米普利对患者血压水平及异常血压昼夜节律(非杓型)的作用，探讨患者最佳服药方式。选择非杓型高血压患者144例，随机分为晨起服药组和睡前服药组，晨起服药组7∶00，睡前服药组晚8∶00早给予雷米普利5 mg/d口服，分别于6个月、12个月复查24 h动态血压监测。观察两组血压变化、恢复杓型血压节律情况及晨峰血压。结果，两组用药后24 h平均收缩压(SBP)及舒张压(DBP)均低于用药前(P<0.05)，但睡前服药组较晨起服药组晨峰血压下降更明显(P<0.05)。由此可以得出结论，不同时间服用雷米普利均能达到降压效果，但非杓型高血压患者夜间服药有利于恢复杓型血压节律，控制血压晨峰现象[5]。

有关研究

（1）为观察雷米普利对大鼠缺血/再灌注心肌细胞凋亡及凋亡相关基因表达的影响[6]，采取以下方法展开研究：大鼠口服雷米普利(1mg·kg^-1)或等剂量生理盐水，24h后制备心肌缺血30min再灌注120min模型，用2,3,5-三苯基氯化四氮唑(33℃)染色法测定心肌梗死范围，用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记法(TUNEL)和DNA琼脂糖凝胶电泳技术检测心肌细胞凋亡并用免疫组化方法测定抑凋亡基因(Bcl-2)和促凋亡基因(Bax)的表达。

结果：与对照组相比，雷米普利组由缺血/再灌注损伤引起的心肌梗死范围缩小，细胞凋亡指数减少且DNA琼脂糖凝胶电泳呈现减弱的DNA梯形图谱，Bcl-2表达增加以及Bcl-2/Bax比值增加。

结论：雷米普利通过减少/缺血再灌注心肌细胞坏死和凋亡以及上调抑凋亡基因Bcl-2的表达发挥心脏保护作用.

（2）为了探讨内毒素(LPS)诱导急性肺损伤(ALI)时IL-1β含量变化及雷米普利对IL-1β及ALI的影响，给SD大鼠腹腔注射LPS(6 mg/kg)制成ALI模型进行实验。将实验动物随机分成正常对照组(NS组)，内毒素损伤组(LPS组)和雷米普利组(RAM组)，采用放免分析法检测LPS攻击后0，1，3，5 h大鼠血浆IL-1β含量，光镜观察大鼠肺病理形态学变化。

结果：LPS组大鼠1h血浆IL-1β含量明显高于正常对照组(P<0.01)，且1，3，5h肺病理组织学进行性严重。ADM组1h IL-1β含量明显低于LPS组(P<0.01)，且1，3，5 h肺损伤也较轻。

结论：研究结果表明，IL-1β在LPS诱导的ALI中起重要作用，雷米普利有拮抗IL-1β及明显减轻LPS导致的ALI的作用。

参考文献

[1]周玉中.雷米普利在心血管病中的应用[J].天津药学, 2001, 13(6):2.DOI:10.3969/j.issn.1006-5687.2001.06.014.

[2]黄震华,徐济民.新型血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利[J].起搏与心脏, 1993, 007(003):160-161.

[3]谌贻璞.雷米普利的临床研究进展[J].中国医药导刊, 2000, 2(002):21-22.DOI:10.3969/j.issn.1009-0959.2000.02.007.

[4]王海波,刘戈,提文利,等.雷米普利的合成工艺优化[J].中国医药工业杂志,2020,51(05):583-585.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.005.

[5]吴文怡,张京慧,周晓玲.雷米普利不同给药时间对血压昼夜节律的影响[J].中国老年学杂志,2015,35(04):884-886.

[6]宋君秋.雷米普利对大鼠缺血/再灌注心肌细胞凋亡及凋亡相关基因表达的影响[J].中国药理学通报, 2006, 22(5):4.DOI:10.3321/j.issn:1001-1978.2006.05.028.

[7]陈小莉,林建东,刘宁.雷米普利对急性肺损伤IL-1β浓度的影响[J].学会, 2001(6):2.DOI:10.3969/j.issn.1001-9596.2001.06.029.