雷米普利的一种合成方法

发布日期:2023/10/27 11:31:48

背景技术

血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂通过作用于肾素-血管紧张素系统，抑制血管紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素II的生成，达到降血压和抗心衰的目的。目前该类药物主要有卡托普利、依那普利、雷米普利、培哚普利等，该类药物降压显著，市场需求量大。

雷米普利

雷米普利(Ramipril)是由德国赫斯特公司研发的一种治疗中轻度及原发性高血压及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。该药物具有起效快、作用强、毒副作用小和作用时间长等特点。化学名为：(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3 .3 .0]辛烷-3-羧酸，CAS号：87333-19-5，属于杂环类化合物。

合成方法

1、2-[(S)-1-(氯羰基)乙基氨基]-4-苯基丁酸-(S)-乙酯氢氯化物的制备

将1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl溶液(6mL,24mmol)在0℃下计量加入到(S)-2-[(S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基氨基]丙酸(5.58g,20mmol)在无水二氯甲烷(30mL) 中的浆液中。控温0℃向所得溶液中加入五氯化磷(5.00g,24mmol)，然后所得混合物在30分钟内温热至20℃，反应16小时。真空蒸发溶剂后，加入二乙基醚(50mL)。在0℃下搅拌30分钟后过滤，用二乙基醚(2x20mL)洗涤并真空干燥。得6.23g(18.6mmol)产物2-[(S)-1-(氯羰基)乙基氨基]-4-苯基丁酸-(S)-乙酯氢氯化物是灰白色固体，产率93%。

2、通过(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄基酯氢氯化物的还原脱苄基来制备(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸氢氯化物

将(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄基酯氢氯化物(20.0g,71.0mmol)悬浮于甲苯(150mL)中。然后加入5% Pd/C(1.00g,E196Degussa,56%的水)，并将反应混合物在28bar的H₂压下在40℃搅拌18小时。反应完成后，加入甲醇(100mL)来溶解不可溶的(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸氢氯化物(反应产物)。催化剂经硅藻土滤除，并用新鲜甲醇(50mL)洗涤。合并的滤液在真空蒸发(50℃)，向残余物中加入二乙基醚(100mL)。过滤产物并在40℃下真空干燥。重13.0g(68mmol)，产率 96%。

3、通过(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄基酯的还原脱苄基来制备(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸

将(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄基酯氢氯化物(50.0g，177mmol)溶于NaOH水溶液(300mL,1.5M,450mmol)，用CHC1₂(3x150mL)萃取游离胺。将合并的有机层真空蒸发，并将残余的(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄基酯(43.9g,177mmol)溶于甲苯(150mL)中。然后，加入5%Pd/C(1.50g,E196Degussa,56%的水)。将反应混合物在25bar的H₂压下在40℃搅拌17小时。加入甲醇(300mL)，将混合物加热到60℃从而溶解产物，将热混合物滤经dicalite硅藻土。将dicalite滤饼重悬于甲醇(100mL)中，在60℃下搅拌，过滤，并再重复一次。将合并的甲醇滤液在真空下(45℃)浓缩至体积为100mL。然后，加入二乙基醚(150mL)，将所得浆液在0-5℃下搅拌，过滤收集固体产物(2S,3aS,6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸，其在真空下干燥。重26.0g(168mmol)，产率 95%。

4、制备雷米普利

将乙氧基钠在乙醇中的20%(w/w)溶液(12.1g,35.2mmol)用无水乙醇(100mL)稀释，加入(2S,3S,6S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸(5.00g,32.2mmol)，并将溶液冷却到-40℃。然后加入三乙基胺(9.50g,93.9mmol)。随后，在5分钟内计量加入2-[(S)-1-(氯羰基)乙基氨基]-4-苯基丁酸-(S)-乙酯氢氯化物(11.3g,33.8mmol,实施例1中获得的)在无水二氯甲烷(100mL)中的浆液，保持温度在-50℃和-40℃之间。-40℃下1小时之后，允许反应温度升至20℃，加入水(250mL)，之后在45℃下真空蒸发有机溶剂。剩余的溶液用2N HCl水溶液(25mL)酸化至pH4.2。之后水相用乙酸乙酯(1x250mL，3x100mL)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，45℃真空蒸发有机溶剂。剩余的油状物溶于二乙基醚(100mL)中，并用雷米普利(10mg)作种结晶。结晶之后，通过过滤收集沉淀物，用二乙基醚(2x20mL) 洗涤，并真空干燥。产物雷米普利是无色固体。重11.8g(28.3mmol)。产率88%，纯度98%。