Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的制备与有关研究

概述

Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺又名芴甲氧羰基-N-三苯甲基-L-天冬酰胺，可用Fmoc-Asn(Trt)-OH表示，白色粉末状固体，分子式与分子量分别为C₃₈H₃₁N₂O₅、595.6637。Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的部分物理性质如下：熔点205℃，沸点858.1℃ at 760 mmHg，闪点472.8℃，蒸汽压2.26E-31mmHg at 25℃。

多肽合成过程中氨基酸易发生错接和许多副反应，需要对氨基酸进行保护，合成多肽后再脱去保护基团。Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺具有Fmoc基团，可用作合成过程中的保护试剂，是合成各种多肽的重要原料[1]。

制备方法

文献公开了一种Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的制备方法。该方法以天冬酰胺为原料经缩合反应，羰基化反应即制备得到Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺。该方法具有原料易得，路线简单，操作方便，成本低廉等优点。同时后处理方法简单易行，能保证产物具有较高的收率和纯度，适于Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的工业化生产[2]。

有关研究

比伐芦定（bivalirudin）是2000年12月美国食品药物管理局FDA批准上市的直接凝血酶抑制剂之一（商品名angiomax，由medicines制药公司出品），它来源于水蛭素衍生物，是一种合成的含20个氨基酸的多肽，是凝血酶直接的、特异的、可逆性抑制剂。其相对分子质量为2180，氨基酸序列为：d-phe-pro-arg-pro-gly-gly-gly-gly-asn-gly-asp-phe-glu-glu-lle-pro-glu-glu-tyr-leu。Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺可用于该药物的制备过程，具体地，以Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺保护的氨基酸为原料采用半连续液相合成。

经Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺等保护试剂制备得到的药物具有如下特点：比伐芦定氨基端的d-phe-pro-arg-pro区域是与凝血酶活性点相互作用的位点，它可与游离型或与结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。因凝血酶可水解本品多肽顺序中arg3和pro4之间的肽键，使本品失活，所以比伐芦定对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。比伐芦定与水蛭素相反，经肾排泄不是其主要的清除途径，它可能是被内源性多肽酶降解，可安全用于肾损害患者，肾功能正常时，比伐芦定的半衰期为25min。

参考文献

[1]徐红岩;贺秀慧;杨明.一种Fmoc氨基酸精制方法与流程.

[2]王玉琴,詹玉进,郑建龙.一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的制备方法:CN202111550620.9[P].CN202111550620.9.

[3]谢慧翔 何润泽 李润权.一种半连续液相合成比伐芦定的合成工艺的制作方法.