马来酸氟伏沙明的功效及制备

马来酸氟伏沙明是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）型的抗抑郁药，商品名为“兰释”（Luvox）。在临床上常用于抑郁症及相关症状和强迫症的治疗。

功效

马来酸氟伏沙明的作用机制被认为与其在脑神经元中的特异性5-羟色胺再摄取抑制有关。体内和体外临床前研究显示氟伏沙明为5-羟色胺再摄取转运蛋白的强效抑制剂。

体外研究中,氟伏沙明与组胺、 α-肾上腺素、β-肾上腺素、M-胆碱、多巴胺或5-HT受体无明显亲和力。对这其中一些受体的拮抗被认为与某些精神药物的镇静、心血管．抗胆碱能和锥体外系反应有关。

马来酸氟伏沙明在临床上常用于抑郁症及相关症状和强迫症的治疗。同时，兰释也可以治疗暴饮暴食症。

毒性

遗传毒性

氟伏沙明Ames试验、体外染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果为阴性。

生殖毒性

雄性和雌性大鼠于交配前和交配期间、妊娠期间经口给予氟伏沙明(60、120、240 mg/kg) , 120 mg/kg 或更高剂量可见生育力受损,表现为交配成功时间延长、精子数量降低、附睾重量降低和妊娠率降低;最高剂量组的着床和胚胎数量减少。生育力损害的无影响剂量为60 mg/kg(以mg/m2计,约为人最大推荐剂量[MRHD]的2倍)。

制备方法

一种马来酸氟伏沙明的制备方法，包括以下工艺步骤：

(1)N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺的制备

以对三氟甲基苯甲酸为原料，在有机溶剂中，在酰化试剂作用下制备得到N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺；

(2)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备

在四氢呋喃溶液中，于-60～0℃下，将N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺与格氏试剂4-甲氧基丁基卤化镁以1∶2～1∶3的摩尔比，在搅拌下反应3h～5h，萃取，洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，分离，得产物5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮；

(3)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的合成

以甲醇或乙醇为反应溶剂，使5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮与羟胺以1∶1～1∶2的摩尔比，于室温搅拌反应2～3h，得浅黄色油状物，再用正己烷重结晶，得无色晶体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟；

(4)马来酸氟伏沙明的合成

在25～35℃下，5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与碱反应生成相应的盐，再与2-氯乙胺反应生成相应的胺，最后与马来酸反应得到马来酸氟伏沙明。

参考文献

CN101654419A