5-甲基尿甙的工业制备与医药应用

5-甲基尿甙，英文名位5-methyluridine，也称为核糖胸苷，它是一种核苷，也是一种在人体体液中发现的内源性甲基化核苷。该物质由胸腺嘧啶与核糖组成，常温常压下为白色固体，可溶于水和醇类有机溶剂。5-甲基尿甙主要用作生物化学合成试剂和医药化学基础原料，它是药物分子齐多夫定、司它夫定与阿洛夫定等抗病毒药物的重要中间体，在医药生产，研发等领域具有重要的应用价值。

图1 5-甲基尿甙的性状图

工业制备

目前工业化生产5-甲基尿甙的化学合成方法以胸腺嘧啶和四乙酰核糖为起始原料，经过硅甲基保护和缩合反应，最终通过醇解得到目标产物。近年来，通过持续的工艺优化，化学合成方法成功克服了导构体分离纯化的难题，使得总产率可达90%以上。这一技术的成功应用有效降低了5-甲基尿甙的生产成本，推动了核苷类抗艾滋病药物合成领域的快速发展和广泛应用。这一技术的成功应用有效降低了5-甲基尿苷的生产成本，推动了核苷类抗艾滋病药物合成领域的快速发展和广泛应用。

医药应用

核苷类医药中间体例如5-甲基尿甙是一类具有良好生物活性的小分子化合物，这类化合物的生物价值高、市场需求大，广泛用于mRNA疫苗制备，抗病毒与抗肿瘤药物生产，食品保健品以及医疗美容用品等方面，它们在生物科研与医药创制等领域中发挥着重要作用。当前核苷类医药中间体的生产主要依赖化学合成与酶法合成，然而，相关生产方法具有步骤繁琐、环境污染、原材料复杂以及生产成本高等诸多不足之处。5-甲基尿甙作为合成齐多夫定（AZT）、司他夫定（D4T）、氟铁龙（5-脱氧氟尿苷）等多种抗艾滋病毒药物的重要中间体，在基因治疗领域发挥着重要作用。作为核苷类似物其在自然条件下无法通过大肠杆菌的自身代谢合成。有研究人员经过多年努力，从创建5-甲基尿甙人工合成路径出发，利用系统代谢工程和合成生物学策略，结合降解途径中断，转录水平调控，前体供应增强，合成基因定向筛选等多重理性化手段，搭建起通用型、广泛化的核苷类医药中间体的大肠杆菌合成生物学平台，成功实现5-甲基尿苷的绿色高效生物智造(效价达11 g/L)；与此同时，借助该平台批量化实现了多种尿苷酸衍生化学品的高效生物智造。[1]

制药实例

5-甲基尿甙作为重要的医药化学中间体，具有广泛的应用前景，它可用于多种抗艾滋病毒药物的研发和生产领域中。

5-甲基尿甙合成齐多夫定

齐多夫定（AZT）是第一个获准治疗HIV感染及AIDS的嘧啶核苷类药物，唯一批准用于预防HIV－1母婴传播的药物。十多年来一直是抗艾滋病药物的销量王，齐多夫定（AZT）化学合成法，几乎都是从5-甲基尿苷开始，制备成β-胸苷，将3位羟基叠氮化后，得到产品。[2]

5-甲基尿甙合成司他夫定

司他夫定（d4T）又称：2.3-二脱氧-2.3-二脱氢胸苷，被美国FDA推荐用来治疗对齐多夫定（AZT）、去羟肌苷(ddI)和扎西他滨(ddC)耐药或无效的HIV感染者，和不能耐受齐多夫定（AZT）或对齐多夫定（AZT）耐药的成年AIDS患者。司他夫定（d4T）对体外人类细胞中HIV的复制有抑制作用。司他夫定（d4T）比较成熟的合成工艺是以5-甲基尿甙或胸苷为起始原料，将糖基上的羟基保护起来后再卤化3位，最后脱卤化氢得到产物。

5-甲基尿甙合成阿洛夫定

阿洛夫定（FLT）结构上与齐多夫定（AZT）、司他夫定（d4T）相似，对耐核苷类逆转录酶抑制剂的HIV－1有良好的抑制效果。

5-甲基尿甙合成福齐夫定及齐多夫定磷酸酯

福齐夫定（Fozivudine）是硫醚酯化的齐多夫定（AZT）共轭物，它能够在淋巴组织中直接高效地转化成齐多夫定（AZT）单磷酸盐，更有效的抑制 HIV病毒的活性，药效与齐多夫定（AZT）相当，耐受性明显好于齐多夫定 （AZT）。福齐夫定（Fozivudine）的合成，先将侧链合成后，与齐多夫定反应，得到产品。齐多夫定磷酸酯（Nicavir pHAZT）的合成应用最多的是齐多夫定 （AZT）在三乙胺存在条件下，与三氯化磷一步反应制得。

5-甲基尿甙合成替比夫定

替比夫定(LdT)是一种特异性、选择性的Ｌ－核苷类药物，与3TC 相比，能够更快、更有效的抑制病毒复制。替比夫定(LdT)常用的合成方法是以L-阿拉伯糖为起始原料，经加成环合、取化、环合异构、保护卤代，脱卤、水解等反应后制得，其反应周期很长，分离纯化复杂，工业化生产有一定的局限性，而5-甲基尿甙经脱水，卤化，加氢等反应制得胸苷，将3、4位羟基保护后，进行糖基的异构化同样可以得到替比夫定(LdT)。经色谱分离后可以得到较高纯度的替比夫定(LdT)。[2]

储存条件

由于5-甲基尿甙易受空气中的氧化剂和酸性物质的影响，因此在保存时应尽量避免与这些物质接触，建议使用密封的容器存放，确保其稳定性和纯度。此外，尽量避免5-甲基尿甙暴露在强光下，特别是紫外线和可见光。

参考文献

[1] Le Yu, Metabolic Engineering, 2024,83:61-74.

[2] 连明. 5-甲基尿苷合成齐多夫定的工艺研究[D]. 中国石油大学(华东),2015.