培美曲塞二钠盐的合成

介绍

培美曲塞是活性成分N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，培美曲塞二钠盐是其钠盐形式。它可以与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

培美曲塞二钠盐

合成

将200ml二甲基甲酰胺，随后是200ml二氯甲烷和18.5g的N-甲基吗啉加入到装入维持在氮气气氛下的2000ml烧瓶中的50g 4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。使获得的混合物的温度达到5±2℃，并且在约1小时的时间内，向其加入另外制备的包括31.7g 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、100ml二甲基甲酰胺和200ml二氯甲烷的溶液，同时将温度维持在5±2℃。然后，将温度维持在5±2℃持续另一小时，并在仍将其维持在5±2℃的同时，在约40分钟的时间内，加入包括在100ml二甲基甲酰胺中的43.5g L-谷氨酸二乙酯盐酸盐的溶液。在此次加入之后，立即将18.5g N-甲基吗啉倒入反应混合物中。使温度在约30分钟的时间内升至20±2℃，维持这些条件三小时。然后，将500ml二氯甲烷加入到反应混合物中，并在约15分钟的时间内，将获得的混合物倒入包括500ml去离子水和500ml 10％碳酸氢钠溶液的溶液中。在20±2℃下整体搅拌10分钟，然后静置各相来分离。用500ml去离子水、500ml 10％碳酸氢钠水溶液和1000ml去离子水顺次洗涤下层有机相。蒸发获得的有机相，得到容易搅拌的油状物(残余物重量390g )。将1000ml无水乙醇加入残余物，并蒸馏溶剂，以得到容易搅拌的油状物(残余物重量185g)。将640ml无水乙醇倾倒在这一残余物上，并将混合物加热至60-65℃，以得到澄清溶液。在约2小时的时间内，将溶液从60-65℃冷却至5℃，在该温度下维持搅拌，持续4小时。在约45℃下，白色固体开始沉淀。当在5℃的维持结束时，经古氏滤器滤出所得固体，并用两份50ml无水乙醇在5℃洗涤。在真空下(1mbar)在60℃干燥16小时后，获得48 .3g 培美曲塞二钠盐(收率63％)。

参考文献

[1]翁贝托·钱贝基尼,斯特凡诺·图尔凯塔,毛里齐奥·泽诺尼,等. 合成培美曲塞二钠盐的新方法[P]. 意大利：CN201110204375.6,2016-12-14.