培美曲塞二钠盐的药理作用

简介

培美曲塞二钠盐，西药名。常用剂型为注射剂。其为抗肿瘤药。适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤[1]。

图1 培美曲塞二钠盐的性状

药理作用

培美曲塞二钠盐是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞二钠盐能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞二钠盐通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞二钠盐进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

临床前研究显示培美曲塞二钠盐体外可抑制间皮瘤细胞系（MSTO-211H，NCI-H2052）的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞二钠盐与顺铂联合有协同作用。人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数，此时人群接受的为单药培美曲塞二钠盐，未接受叶酸和维生素B12的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与培美曲塞二钠盐全身给药剂量呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞二钠盐多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。培美曲塞二钠盐全身给药后（AUC38.3-316.8μg.hr/ml），中性粒细胞下降至最低点的时间约为8-9.6天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为4.2-7.5天[2]。

参考文献

[1]梁艳,闫加庆,杨珺. 注射用培美曲塞二钠盐致双侧小腿罕见硬皮样皮肤1例分析 [J].中国药物警戒, 2023, 20 (11): 1293-1295. DOI:10.19803/j.1672-8629.20230157

[2]林琦琪,李馨阳,孟繁浩. 非小细胞肺癌培美曲塞二钠盐二钠盐的耐药机制研究 [J]. 中国药物警戒, 2023, 20 (11): 1201-1208. DOI:10.19803/j.1672-8629.20230430