6-氨基烟酸甲酯的制备与应用

基本信息

6-氨基烟酸甲酯，又称甲基6-氨基烟碱，英文名：Methyl 6-aminonicotinate，CAS号：36052-24-1，分子量：152.151，密度：1.2±0.1 g/cm3，沸点：304.5±22.0°C at 760 mmHg，分子式：C7H8N2O2，熔点：158-162°C(lit.)，闪点：137.9±22.3°C，为灰白色固体，常规情况下不会分解，没有危险反应。

制备方法

在氮气保护下，将6-氟烟酸甲酯(100mg,0.6mmol)溶于无水THF(0.5mL)，加入KF(3.7mg,0.06mmol)，然后于室温下滴加1M KHMDS的THF溶液(1.3mL,1.3mmol)。滴毕，于室温反应2h。经TLC检测，反应完全，向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液(2mL)进行淬灭反应，淬灭反应后将所得混合物用乙酸乙酯萃取(2mLX3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(2mL×3)，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品，经硅胶柱层析纯化，得35.3mg 6-氨基烟酸甲酯，收率36%。LC-MS(ESI⁺)：m/z153.1；¹HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H)，7.83(d,J=8.8Hz,1H)，6.82(brs,2H)，6.46(d,J=8.8Hz,1H)，3.75(s,3H)^[1]。

合成应用^[2~3]

1、培西达替尼是由第一三共研发，于2019年8月2日获FDA批准上市，商品名为Turalio，其是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，专利CN202010218110.0提供了一种原料易得、反应温和、环境友好、适合工业化生产培西达替尼制备方法。该方法以6-三氟甲基吡啶-3-醛为原料与化合物6-氨基烟酸甲酯进行缩合反应，后使用还原剂使酯还原成醛，与化合物5-氯吲哚产物与缩合反应后，脱去羟基，得培西达替尼。

2、专利CN201180029732.8介绍了可用于治疗代谢疾病和紊乱例如II型糖尿病的一类新型化合物，其中实施例19中6-[(S)-2-(5,8-二甲氧基-3-氧代-3,9-二氢-1H-苯并吡喃并[2,3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酰氨基]-烟酸甲酯的制备，将(S)-2-(5,8-二甲氧基-3-氧代-3,9-二氢-1H-苯并吡喃并[2,3-c]吡咯-2-基)-4-甲基-戊酸(实施例13,步骤2c)(200mg,0.55mmol)，商购获得的6-氨基烟酸甲酯(116mg,0.66mmol)，N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(116mg,0.60mmol)和N-羟基苯并三唑(HOBt)(82mg,0.60mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，在25℃搅拌16小时进行缩合反应，后处理得到目标产物。

参考文献

[1]易简和成(江苏)医药科技有限公司. 一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法:CN202311277925.6[P]. 2024-01-05.

[2]上海天慈国际药业有限公司. 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法:CN202010218110.0[P]. 2021-09-28.

[3]霍夫曼-拉罗奇有限公司. 用作葡糖激酶激活剂的3-氧代-3，9-二氢-1H-苯并吡喃并[2，3-C]吡咯类化合物:CN201180029732.8[P]. 2013-02-27.