CS-2747的制备工艺研究

背景及概述

ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来，其主要组成成分包括抗体、连接子(Linker)和小分子细胞毒药物(smallmolecular cytotoxic drug，SM)。抗体分子主要发挥靶向投递作用，小分子药物发挥效应。CS-2747又称Val-Ala-PAB，是Tesirine (a.k.a. SG3249) 合成的基石，Tesirine 是一种临床抗体-药物偶联物吡咯并苯二氮卓二聚体有效载荷。本文简述CS-2747的制备工艺研究。

图1 CS-2747的结构式

特性

CS-2747化学名(S)-2-氨基-N-((S)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-甲基丁酰胺，属于缬氨酸类似物，其中酶可裂解ADC药物的研发原理是溶酶体中的组织蛋白酶B可裂解含有Val- Ala（缬氨酸-丙氨酸和PAB（对氨基苯乙醇）的二肽连接物（Ala-PAB）间的肽键。当PAB与药物及氨基甲酸酯键共价结合时，Ala-PAB间的肽键断裂，药物可水解释放。稳定性好，确保ADC在血液循环过程中的完整性。

制备工艺

一种抗体-药物偶联物吡咯并苯二氮卓二聚体类似物的linker化合物的合成方法[1]，将原料10 .00g缬氨酸(29 .32mmol)加入250ml反应瓶中，加入50ml乙腈，在加入4 .05gHOSu(35 .19mmol)，控温15℃缓慢加入6 .18gEDC .HCL(32.25mmol)，加毕，保温反应6h，TLC点板观察，反应完全；经加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相经水洗涤，收集有机相，干燥，浓缩至干，得到中间体 11 .61g，收率92％；将10g上述中间体(25 .4mmol)加入250ml反应瓶中，加入二氯甲烷30ml甲醇20ml，在加入6 .87g 丙氨酸(26 .01mmol)，控温20℃缓慢加入2.83g三乙胺(27 .94mmol)，加毕，保温反应8h，TLC点板观察，反应完全；反应产物经加水淬灭，并用稀盐酸水溶液调节pH＝4～5，优选4N HCL，加入乙酸乙酯萃取，有机相经水洗涤，收集有机相，干燥，浓缩至干，加入乙酸乙酯降温结晶，抽滤得固体，烘干得CS-2747 约13.51g，收率93.5％，纯度98.86％；

参考文献

[1]CN202211622529.8 一种马来酰亚胺基己酸-PEGn类似物的linker化合物的合成方法