1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备

背景技术

1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，英文名为1,4,7,10-tetraazacy-clododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，其结构如下式所示，是一种重要的化工中间体。

1976年Stetter Hermann和Wolfram Frank第一次报道了关于DOTA的合成(Angewandte Chemie International Edition in English 15(11):686)，采用1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)和氯乙酸在碱性介质中反应，然后通过Dowex-2×8的离子交换树脂进行纯化除去无机盐而获得合格产品。

DOTA用作络合剂，尤其用于镧系元素离子，其络合物具有作为癌症治疗和体内成像和诊断的医学应用。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

如无特别说明，以下实施例中：

炽灼残渣的测定方法：取600℃±50℃下炽灼30分钟并在干燥器中冷却后的瓷坩埚，精确称重(m1)；加入1.0g供试品，精确称重(m2)，用1mL硫酸润湿样品，然后在尽可能低的温度下缓慢加热，直至供试品完全炭化，冷却。用1mL硫酸润湿残渣，缓慢加热直至无白色烟雾形成。在600℃±50℃炽灼至彻底灰化。在干燥器中冷却，精确称重(m3)，计算残渣百分数。如果残渣含量超过限度，那么继续用硫酸湿润，加热，炽灼，炽灼时间为30min，精确称重(mn)，直到连续两次炽灼残渣称重的差值不超过0.5mg。

ω炽灼残渣＝(m2-m3)/(m2-m1)×100％

式中：m1表示瓷坩埚的质量，单位为g；m2表示炽灼前盛有试料的瓷坩埚的质量，单位为g；m3表示炽灼恒重后盛有残渣的瓷坩埚质量，单位为g。

0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。

收率:85.5％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.05％，水分:7.80％。