依鲁替尼中间体——3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑

简述

3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑的化学式为C₁₆H₁₂N₄O，分子量为276.29，用于合成依鲁替尼的一种中间体[1]。因此，该化合物又名依鲁替尼中间体2，依鲁替尼N-3中间体。3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑常温常压下可以稳定存在，常表现为白色固体。

制备方法

以4-苯氧基甲酸为起始原料，先与氯化亚砜反应得到酰氯，再与丙二腈反应得到二氰基化合物，二氰基化合物在TMSCHN₂条件下甲基化，中间产物再与水合肼高温环合即可得到目标产物3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑[1]。

应用

依鲁替尼是全球首个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗淋巴瘤的BTK抑制剂，是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白btk活性位点半胱氨酸残基(cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制btk，从而有效地阻止肿瘤从b细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年11月，美国食品药品管理局(fda)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌—套细胞淋巴瘤(mcl)，2014年7月fda批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(cll)的治疗。本篇介绍的3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑是合成依鲁替尼的关键中间体。具体合成步骤如下：

（1）环化反应：3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑在甲酸铵催化作用以及甲酰胺环化作用反应形成中间体i；

（2）光延反应：采用一锅法，中间体i通过光延反应得到中间体ii，进一步用酸脱保护后得到中间体iii；

（3）成盐反应：将中间体iii在盐酸异丙醇中成盐得到中间体iv；

（4）酰化反应：中间体iv在缚酸剂存在下与丙烯酰氯反应得到最终产物依鲁替尼。

上述制备工艺中使用的试剂均是低毒性的，杜绝了高毒性溶剂的使用，同时能够提高产品的总收率及质量，减少三废的排放量，有效降低生产成本，进一步提高产品的质量，更加环保[1]。

参考文献

[1]胡雪峰,孙猛,龚浙军,等.一种依鲁替尼中间体及其制备方法和用途:CN201710266447.7[P].CN108727230A.

[2]范少龙,董金,孙祖光,周鹏杰,卢桂娟.埃斯特维华义制药有限公司.