Dalcetrapib(CETP抑制剂)

背景^[1-7]

Dalcetrapib(CETP抑制剂)是一种rhCETP抑制剂，IC50为0.2μM，提高血浆中高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。Dalcetrapib调节胆固醇酯转运蛋白活性旨在通过改善血脂水平来降低动脉粥样硬化（心血管疾病）的风险。在人血浆中加入Dalcetrapib可诱导胆固醇酯转运蛋白构象变化。人血浆中CETP诱导的前β-高密度脂蛋白在Dalcetrapib低于3µM是浓度不变但在其为10µM时增加。

Dalcetrapib可显着增加前β-高密度脂蛋白的形成。在人血浆中Dalcetrapib在浓度为9μM可抑制胆固醇酯转运蛋白50%活性。Dalcetrapib可在Hep G2细胞中抑制胆固醇酯转运蛋白活性，该抑制作用具剂量依赖性。Dalcetrapib处理显着增加高密度脂蛋白胆固醇水平。在注射[³H]cholesterol标记的自体巨噬细胞的仓鼠模型中，Dalcetrapib可显著增加粪消除中[³H]中性固醇和[³H]胆汁酸。

Dalcetrapib增加血浆高密度脂蛋白-[³H]胆固醇。Dalcetrapib在雄性日本白兔模型中以口服30mg/kg剂量可抑制胆固醇酯转运蛋白95%活性。Dalcetrapib分别增加血浆高密度脂蛋白胆固醇水平27%和54%。雄性日本白兔口服剂量30mg/kg或100mg/kg每日3次可显着增加血清中高密度脂蛋白胆固醇。Dalcetrapib可显著增加HDL-C水平。

Dalcetrapib处理兔5和7月后，和对照组相比，HDL 2-C比HDL 3-C比例明显增加，表明Dalcetrapib对胆固醇酯转运蛋白活性的抑制影响了高密度脂蛋白亚组分的的变化并优先增加HDL 2C含量。Dalcetrapib治疗增加血清酯酶活性和高密度脂蛋白相关的血小板活化因子乙酰水解酶活性，但可降低血浆溶血磷脂酰胆碱浓度。该类药物可显着增加HDL，降低LDL，并逆转胆固醇的转运。

CETP抑制剂抑制cholesterylester转移蛋白（CETP），其通常从传送胆固醇HDL胆固醇以非常低的密度或低密度脂蛋白（VLDL或LDL）。抑制该过程导致更高的HDL水平并降低LDL水平。CETP抑制剂不会降低已服用他汀类药物的患者的死亡率，心脏病发作率或中风率。CETP是促进胆固醇酯和甘油三酯在脂蛋白之间转运的血浆蛋白。它从极低密度（VLDL）或低密度脂蛋白（LDL）中收集甘油三酯，并将它们与高密度脂蛋白（HDL）中的胆固醇酯进行交换，反之亦然。然而，大多数时候，CETP进行异型交换，将甘油三酯用于胆固醇酯或胆固醇酯用于甘油三酯。

应用^[8][9]

Dalcetrapib(CETP抑制剂)可用于心血管疾病的治疗研究：

胆固醇酯转移蛋白(CETP)是一种血浆糖蛋白,它的主要作用是调节中性类脂类化合物在血液脂蛋白中的转移。中性类脂一般有较差水溶性,如甘油三酸酯(TG),自由胆固醇(FC)和胆固醇酯(CE)等,它们在血液中不能自由循环。它们要包裹在具有两亲结构的大的脂蛋白中进行转移。如高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL),它们的功能是分别从周围组织转移胆固醇至肝脏和转移胆固醇至周围组织。

而CETP负责调节这种转移,它有利于胆固醇酯从高密度脂蛋白转移至低密度脂蛋白,同时甘油三酸酯从低密度脂蛋白转移至高密度脂蛋白。因此人们认为CETP抑制剂可以提高血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)水平,降低低密度脂蛋白胆固醇(LDLc)水平,从而为心血管疾病提供了一种潜在的治疗方法。近年研究表明,除了高水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDLc),血浆中低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)也是导致动脉粥样硬化发生的重要的并且独立的危险因素。

胆固醇酯转移蛋白(CETP)是一种血浆糖蛋白,将胆固醇酯(CE)从高密度脂蛋白(HDL)转移给富含甘油三酸酯(TG)的低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL),同时将TG逆向转运给HDL。抑制CETP的活性,可提高血浆中的HDLc水平,因此,CETP抑制剂有可能发展成为新型的治疗动脉粥样硬化的药物。

参考文献

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