LOXO-305：癌症治疗的新希望

简介

在癌症治疗中，BTK抑制剂一直扮演着重要的角色。然而，随着治疗时间的延长，许多患者开始对传统的BTK抑制剂产生获得性抗性或不耐受，这大大限制了其治疗效果。为了解决这一问题，科学家们开始探索新型的BTK抑制剂，其中LOXO-305便是在这样的背景下诞生的。LOXO-305（商品名：Jaypirca，通用名：pirtobrutinib）的研发初衷，是为了解决对目前BTK抑制剂出现获得性抗性或者不耐受的癌症患者。作为一种高度选择性和非共价的下一代BTK抑制剂，LOXO-305能够与BTK可逆性结合，从而阻断BTK的信号通路，抑制癌细胞的生长和扩散[1-2]。

LOXO-305的性状

药理作用

LOXO-305的分子式为C22H21F4N5O3，分子量为479.43。作为一种非共价BTK抑制剂，LOXO-305能够与BTK的ATP结合位点形成非共价键，从而阻止ATP与BTK的结合，阻断BTK的信号通路。这种非共价的结合方式，使得LOXO-305在抑制BTK活性的同时，也减少了与BTK突变体的相互作用，提高了其选择性和安全性。此外，LOXO-305还能够抑制多种BTK C481替代突变，这使得它在治疗具有BTK突变的癌症患者时具有更好的疗效。同时，由于其可逆性的结合方式，LOXO-305在停药后也能够迅速从体内清除，减少了药物在体内蓄积的风险[2-3]。

临床应用

自LOXO-305研发成功以来，其已经在多项临床试验中表现出了显著的疗效。其中最为引人瞩目的是，2023年1月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了LOXO-305的上市申请，用于治疗既往接受过至少二线系统治疗后（包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂）复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成人患者。这是FDA批准的首款非共价（可逆）BTK抑制剂，标志着LOXO-305在癌症治疗领域的重要地位。除了治疗MCL外，LOXO-305还在其他类型的癌症治疗中表现出了良好的疗效。例如，在一项针对未经治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的III期临床试验中，LOXO-305与苯达莫司汀联合利妥昔单抗相比，表现出了更高的缓解率和更低的副作用发生率。此外，LOXO-305还在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特巨球蛋白血症等多种癌症类型中表现出了良好的疗效和安全性[2-4]。

参考文献

[1]陈永收、周加英、周玉琴、谢欣蓉、曹爽.新一代非共价酪氨酸激酶抑制剂——LOXO-305[J].临床药物治疗杂志, 2020, 18(11):4.

[2] Gomez E B , Wu W , Stephens J R ,et al.In Vivo Pre-Clinical Evaluation of LOXO-305 Alone and in Combination with Venetoclax, Rituximab, R-CHOP or Obinutuzumab on Human Xenograft Lymphoma Tumor Models in Mice[J].Blood, 2020, 136(Supplement 1):32-33.DOI:10.1182/blood-2020-140581.

[3] Cohen J B , Shah N N , Alencar A J ,et al.Pirtobrutinib (LOXO-305), a Next-Generation, Highly Selective, Non-Covalent Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor in Previously Treated Mantle Cell Lymphoma and Other Non-Hodgkin Lymphomas: Phase 1/2 BRUIN Study Results[J].Clinical lymphoma, myeloma & leukemia, 2021(Suppl.1):21.