(2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸的合成

介绍

(2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸是一种具有手性中心的非天然氨基酸衍生物，它在有机合成和药物化学中有着特定的应用。以下是一些关于这种化合物的基本特性和应用：9-芴甲氧羰基（9-Fluorenylmethoxycarbonyl）是一种常用的氨基保护基团，用于保护氨基酸的α-氨基。(2R)表示手性中心在2号碳上的立体化学为R构型。在2号碳上有一个甲基（-CH3）取代基。外观通常为白色或淡黄色固体。在水中溶解性较差，但可溶于有机溶剂如二氯甲烷、丙酮等。由于(2R)构型，它具有特定的立体化学Fmoc基团可以在碱性条件下被移除，用于肽合成中的逐步去保护。6号碳上的烯烃双键可以参与多种有机反应，如加成反应、环化反应等。

图一 (2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸

合成

向含有H2O（9毫升）和二恶烷（9毫升）的圆底烧瓶中加入11（170毫克，1.10毫摩尔，1当量。）和na2co 3（229毫克，2.20毫摩尔，2当量。）形成浑浊的溶液。将反应混合物冷却至0℃，将9-芴基甲基N-琥珀酰亚胺基碳酸酯（730毫克，2.20毫摩尔，2当量。）在2小时内分批加入，反应温度保持在0℃至5℃之间。一旦加入完成，反应在室温下搅拌17小时。然后真空浓缩反应混合物，残余物用水（3 100毫升）和乙醚（100毫升）分离。用Et2O（100mL）反萃取含水洗液，合并并用1 M HCl酸化至pH4。然后用乙酸乙酯（2 100毫升）萃取水溶液，用1 M盐酸（2 100毫升）洗涤有机层。合并有机层，干燥并真空浓缩，得到黄色油状粗产物。然后用硅胶色谱（0-3%甲醇的DCM溶液）纯化粗产物，得到黄色固体(2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸（344毫克，84%）。核磁氢谱为 (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.34 (td, 2HJ = 6.8, 0.8 Hz), 5.83-5.73 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 5H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): 175.3, 154.7, 143.8, 140.7, 138.5, 127.6, 127.0, 125.2, 120.0, 114.9, 65.2, 58.2, 46.7, 36.2, 33.2, 22.5, 22.3. HRMS: (C23H26O4N) [M+H]+ requires 380.1856, found [M+H]+ 380.1858. [α]D20 = +18.1 (c = 0.15, MeOH). ee = 92% by chiral HPLC, retention time = 9.55 min.[1]

图二 (2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸的合成

0.585 kg (1.0当量)的2-氨基-2-甲基-庚-6-烯酸。将HCl (XIIIa)悬浮在水中并抛光过滤以除去痕量的L-BPB。溶液中的HCl。加入甲基叔丁基醚，含水产物层用甲基叔丁基醚萃取一次。再次加入含水产物层，并加入四氢呋喃。20%碳酸钠水溶液(2.75当量。)加入混合物中，随后加入Fmoc-Onsu (0.95当量。).让混合物在20-25℃下反应，同时用额外量的20%碳酸钠溶液保持pH在8.5-9.0之间，直到反应完成。用浓盐酸将混合物的pH值调节至2.0-2.5。盐酸。蒸馏出四氢呋喃并加入甲基叔丁基醚。分离各层，有机层用额外的水洗涤3次以上。然后真空浓缩有机层，并用甲基叔丁基醚共汽提。浓缩有机产物层，并用己烷共汽提，得到疏松的油状物。然后将产物从氯仿和己烷中结晶出来，并在1.0 cfm氮气吹扫下在< 0℃下干燥。(2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸产量:0.831千克，76.0%[2]。

图三 (2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸的合成2

参考文献

[1]E. M W ,Craig J ,R. A K , et al.A reappraisal of the Ni-[(Benzylprolyl)amino]benzophenone complex in the synthesis of α,α-disubstituted amino acid derivatives[J].Tetrahedron,2019,75(36):130485-130485.

[2]Darlak K ,Kawahata N ,Athamneh A S .DISUBSTITUTED AMINO ACIDS AND METHODS OF PREPARATION AND USE THEREOF[P].US201314070306,2014-05-08.