2'-甲氧基胞苷的高效合成

2'-甲氧基胞苷天然存在的2′‑O‑甲基修饰核苷，核糖2′位羟基被甲氧基取代，是RNA常见转录后修饰单元。2'-甲氧基胞苷为白色至类白色结晶粉末；熔点252‑253℃；微溶于水，可溶于DMSO，密封干燥避光，‑20 ℃冷冻保存。

合成方法^[1]

步骤1：2,2’‑脱水胞苷的合成

将50.0g(206mmol)的胞苷溶于200mL的N,N‑二甲基甲酰胺中，加入52.9g(247mmol)的碳酸二苯酯和0.25g(6.17mmol)的氢氧化钠，加热至80℃反应12h，监测反应结束，缓慢降至室温，析出产品，抽滤，滤饼使用二氯甲烷/甲醇打浆后再次抽滤，得到42.3g的2,2’‑脱水胞苷，为白色粉末状固体，收率91.4％。

步骤2：5’‑O‑双对甲氧基三苯甲基‑2,2’‑脱水胞苷的合成

将40.0g(178mmol)的2,2’‑脱水胞苷溶于200mL的1,2‑二氯乙烷中，依次加入72.2g(213mmol)的双对甲氧基三苯基氯甲烷、16.9g(213mmol)的吡啶和0.43g(3.55mmol)的4‑二甲氨基吡啶，保持60℃反应12h，监测反应结束，加水分层，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后蒸干，残留物用正庚烷‑乙酸乙酯重结晶得到83.9g的5’‑O‑双对甲氧基三苯甲基‑2,2’‑脱水胞苷，为白色固体，收率89.5％。

步骤3：5’‑O‑双对甲氧基三苯甲基‑2’‑O‑甲基胞苷的合成

将29.5g(1.21mol)的镁条经稀盐酸浸泡后，快速用无水甲醇冲洗并擦干后，加入到400mL的无水甲醇中，稍稍加热引发反应，待镁条完全溶解后，加入80.0g(152mmol)的5’‑O‑双对甲氧基三苯甲基‑2,2’‑脱水胞苷，加热至60℃反应24h，监测反应结束后，加入醋酸中和过量的甲醇镁，过滤后将滤液蒸干，残留物分散于二氯甲烷中，用水洗涤3次，有机相浓缩后使用正庚烷‑乙酸乙酯重结晶得到68.8g的5’‑O‑双对甲氧基三苯甲基‑2’‑O‑甲基胞苷，为白色固体，收率81.1％。

步骤4：2'-甲氧基胞苷的合成

将60g(107mmol)的5’‑O‑双对甲氧基三苯甲基‑2’‑O‑甲基胞苷溶于300mL的乙酸中，保温40℃反应8h，监测反应结束后，减压浓缩后，再加入600mL的水，用二氯甲烷萃取3次，弃除有机相，水相减压蒸干，残留物使用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到24.6g的2'-甲氧基胞苷，为类白色粉末状固体，收率89.2％，HPLC纯度>98％，炽灼残渣0.04％。

参考文献

[1] 北京瑞博奥医药科技有限公司. 一种2`-位取代嘧啶类核苷的制备方法:CN202210072500.0[P]. 2022-04-19.