盐酸多奈哌齐的作用

背景及概述^[1][2]

 盐酸多奈哌齐(Donepezil hydrochloride,Ⅰ)其化学名为：1‑苄基‑4‑[(5,6‑二甲氧基‑1‑茚酮)‑2‑亚甲基]哌啶盐酸盐，是八十年代后期由日本卫材制药公司研发的第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，于1996年获美国FDA批准，1997年在美国上市，目前已在全球40多个国家和地区上市。盐酸多奈哌齐是一种高度选择性的、长效的、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要通过特异性抑制脑中乙酰胆碱酯酶的活性而增加重要的神经递质——乙酰胆碱的浓度。可治疗轻度至中度阿尔茨海默病(AD)，延缓AD患者的记忆力下降，改善其认知功能，提高患者的生活自理能力。

阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明：AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理论已被组织研究证实。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，它能够可逆性抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位乙酰胆碱的含量。盐酸多奈哌齐可能还有其他作用机制，如对肽的处置、神经递质受体或钙通道的直接作用。

盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(BchE)强1250倍，它能明显抑制组织中的ChE，但对心肌或平滑肌无作用，可能对胸部组织(横纹肌)有作用；对中枢神经毒性比代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林(Tacrine)小。与他克林相比，盐酸多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性，且半衰期长，无明显的肝肾不良反应，具有良好的市场前景。

理化性质及结构^[1]

盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrochloride)化学名(±)2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1酮盐酸盐，为抗乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有强烈的和高选择性的抗乙酰胆碱酯酶活性，且作用持久、安全性高，由卫材株式会社开发，是美国食品和药品管理局批准的用于治疗阿尔茨海默病的第二个药物。国内已批准进口，商品名为“安理申”，用于治疗轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。目前，制备盐酸多奈哌齐的合成路线很多，据有关文献报道，其合成路线有如下几种：

方法1：

方法2：

方法3：

制备^[2]

(1)将原始原料5，6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲基亚甲基-1-茚酮溶于冰醋酸，以10％钯炭(Pd-C)为催化剂，于70～80℃通入氢气，0.35MPa保压反应1～3小时，冷却到28～32℃，过滤，得氢化反应液，减压蒸去溶剂冰醋酸，反应产物(2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮，以及部分杂质；但因为含有杂质，还需要下面的处理)，加5％～15％(加入量以pH值控制)NaHCO3水溶液中和至pH值为7；用二氯甲烷分萃取三到四次，有机层用无水硫酸钠干燥20～30小时，除去硫酸钠，滤液浓缩，得2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮(II)。

(2)将化合物II溶于二氯甲烷，搅拌，32～36℃溶解后滴加三乙胺，继续搅拌均匀，滴加氯化苄或溴化苄，维持32～36℃的温度继续反应3～5小时，冷却至20～25℃，抽滤，滤渣弃去，滤液浓缩，浓缩物用甲醇溶解，滴加10％的甲醇氯化氢溶液成盐，0～4℃冷却结晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，55～60℃干燥，得盐酸多奈哌齐粗品，粗品用无水乙醇溶解，加活性炭脱色，过滤除去活性炭，0～4℃冷却重结晶后，过滤，固体以55～60℃烘干，得盐酸多奈哌齐。

提纯：

1)在pH值为4的条件下(通过醋酸调节)，将1体积份的待提纯的盐酸多奈哌齐经离子交换树脂洗脱后，向其中加入2体积份氯仿混合后采用减压蒸馏法浓缩，收集有机层；

2)向步骤1)中收集的有机层中加入2体积份的丙酮，进行抽滤，制得滤饼；

3)将步骤2)中制得的滤饼置于温度为80℃的条件下干燥2h，得到提纯后的盐酸多奈哌齐。(纯度为89.32％)

主要参考资料

[1] 李爱萍. (2013). 盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆疗效观察. 中国医药导刊(8), 1423-1424.

[2] 黄淑燕, 许之驹, 黄惠剑, & 林博文. (2011). 盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病临床疗效分析. 中国民康医学, 23(4), 397-398.

[3] 丁素菊, 吴帅, 崔毅, 张永巍, & 毕晓莹. (2003). 盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆的有效性和安全性. 中华老年心脑血管病杂志, 5(6), 395-396.