一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法

背景技术

2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯，英文名：Methyl 3-amino-2-fluorobenzoate，CAS号：1195768-18-3，分子量：169.153，密度：1.3±0.1 g/cm3，沸点：282.6±25.0°C at 760 mmHg，分子式：C8H8FNO2，2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯是新型抗癌药及农药的关键中间体。WO2011059610A1记载了以2-氟-3-硝基甲苯为原料经氧化、酯化、还原反应得到产品，但该方法原料价格昂贵，氧化使用三氧化铬，还原使用水合肼，成本较高，只适合试验室合成。

制备方法

第一步：2 ,6-二氯-3-硝基苯甲酸的合成

氮气保护下，将2,6-二氯苯甲酸100g(0.5235mol)分批加入到92%浓硫酸223g(2.093mol,4eq)，控制温度在10-25℃搅拌下滴加预先配置好的68%浓硝酸72g和92%浓硫酸55g的混合酸，滴加完毕后升温至30℃反应0.5-1小时，取样HPLC检测原料<0.2%，降温至0-10℃，每次加入7倍体积乙酸乙酯进行萃取，共萃取两次，有机相合并，加入0-10℃水洗涤至水相pH=2-3，有机相减压浓缩至不流液，得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸117.7g，HPLC检测化学纯度98.8%，收率95.2%。

第二步：2 ,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸116.8g溶于300g甲醇中，控制温度在20-65℃滴加二氯亚砜73.5g(1.1eq)，滴毕后升温至回流，反应1h，取样IPC LC检测原料<0.4%，减压浓缩后降温至10-25℃，加入水500g打浆，过滤，烘干得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g，HPLC检测化学纯度98.3%。收率93.8%。

第三步：6-氯-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464mol)溶于460mL DMSO中，加入氟化钠21.4g(1.1eq)，缓慢升温至145℃反应2小时。取样HPLC检测原料<0.2%(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为39/1)，反应液降温至10-15℃，将反应液加入到1000mL水，有大量固体析出,经过滤、水洗涤、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98g，收率90.4%。

第四步：2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成

将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.1g(0.42mol)、10%Pd/C 5.0g和甲醇500g加入到高压釜中，控制温度在35-40℃，压力为0.7-0.8Mpa氢气压力下反应10小时，催化剂过滤后。滤液浓缩至不流液，加入乙酸乙酯和碳酸钠溶液调节pH=8-9，采用乙酸乙酯萃取，浓缩至干采用甲基叔丁基醚与庚烷(体积比1/3)混合溶剂打浆，得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯66.5g，HPLC：99.3％，收率93.6％。

参考文献

[1]浦拉司科技(上海)有限责任公司. 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法:CN202010335244.0[P]. 2020-06-23.