2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的制备

背景及概述

2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯是新型抗癌药及农药的关键中间体。参考文献[1]记载了以2‑氟‑3‑硝基甲苯为原料经氧化、酯化、还原反应得到产品，但该方法原料价格昂贵，氧化使用三氧化铬，还原使用水合肼，成本较高，只适合试验室合成。

制备

本发明的目的是为了克服现有技术存在的成本高、产率低、不适合工业制备的问题，提供一种新的2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的制备方法，该方法成本低、收率高，适合大规模生产。合成路线如下图：

图1 2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成路线图

实验操作：

1）3‑甲基‑4‑氟苯磺酸的合成

将硫酸（含量为98重量%，0 .4mol）加入反应瓶，在80‑85℃下滴加邻氟甲苯（0.2mol），滴毕在90‑95℃下保温反应3小时，转化率大于99%，反应液直接用于下步反应。

2）3‑甲基‑4‑氟‑5‑硝基苯磺酸的合成

将步骤1）得到的反应液降温至5℃，在5‑10℃下滴加发烟硝酸（0.28mol），滴毕在35‑40℃下保温反应2小时。反应液降温至8℃，缓慢加入66g水，过滤，烘干，得到3‑甲基‑4‑氟‑5‑硝基苯磺酸（纯度为96重量%，两步收率为95%）。

3）3‑甲基‑4‑氟‑5‑氨基苯磺酸的合成

将3‑甲基‑4‑氟‑5‑硝基苯磺酸（0.2mol）和200g水加入反应瓶，滴加液碱调pH值至6‑7，将溶液转移至高压釜，加入2.4g 5%Pd/C，置换氢气，控制温度在75‑80℃，压力在0.95‑1MPa，反应5小时，转化率大于99%，反应液直接用于下步反应。

4）3‑氨基‑2‑氟甲苯的合成

向步骤3）得到的反应液中加入硫酸（含量为98重量%，0.1mol），升温至回流，反应5小时，降温至50℃，滴加液碱调pH值至7‑8，分出有机相，得到3‑氨基‑2‑氟甲苯（纯度为98重量%，两步收率为94%）。

5）3‑氨基‑2‑氟苯甲酸的合成

将3‑氨基‑2‑氟甲苯（0.18mol），100g乙酸（95mL）及1.2g NHPI（0.007mol）加入高压釜，升温至115‑120℃，通入氧气至压力0.8‑0.85MPa，反应4小时后，反应液脱溶，加入甲醇打浆、过滤、干燥后，得到3‑氨基‑2‑氟苯甲酸（纯度为98重量%，收率为92%）。

6）2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成

将3‑氨基‑2‑氟苯甲酸（0.17mol）、甲醇（0.34mol）及硫酸（含量为98重量%，0.02mol）加入反应瓶，升温至回流，反应5小时，脱除甲醇后干燥得到目标产物（经过核磁和质谱鉴定为2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯），其纯度为98重量%，收率为96%。

参考文献

[1] WO2011059610A1