蕃紅[花]酸的药理学

介绍

蕃紅[花]酸(crocetin)又名藏花酸或西红花酸,为无色晶体,是藏红花的主要有效成分之一,来源于茜草科植物栀子果实,具有多不饱和共轭烯酸结构,属类胡萝卜素物质[1]。

蕃紅[花]酸

对神经系统的作用

蕃紅[花]酸在神经系统有多种有益的功能,如神经元的生存、突出可塑性和小胶质细胞的激活。小胶质细胞在中枢神经系统的抗炎和免疫反应中起着关键的作用。藏花酸通过激活小胶质细胞的活性、减低各种炎性介质诱导的神经毒性的产生从而提供神经保护[2]。Bie等[3]发现藏花酸对大鼠脑损伤后的功能、组织和脑细胞具有保护作用:在大鼠脑损伤后进行藏花酸灌胃治疗，藏花酸组在创伤脑组织后明显减少细胞凋亡和维护神经组织的完整性;藏花酸组的大鼠创伤切面微血管计数的数值是最高的,血管内皮生长因子(VEGFR-2)和生长因素释放因子(SRF)的表达水平都明显高于其他两组,藏花酸能促进创伤部位微血管的生成,改善组织的微循环。

Ahn等[4]研究发现蕃紅[花]酸能破坏早期β-淀粉样蛋白的聚集及纤维化的形成。Aβ介导的氧化应激及线粒体的结构功能异常在AD的发病中起重要作用。国内也做了藏花酸对Aβ25—35诱导海马神经元的损伤的保护实验[5]。实验中经西藏花预处理后的细胞活性有所提高,并成浓度依赖性;培养10d和25d的海马神经元细胞内活性氧(ROS)水平显著降低。将从形态、结构和功能上都与神经元都很相似的PC12细胞作为模型来研究藏花酸对H2O2导致的细胞损伤的保护实验中证明藏花酸能明显激活磷酸化的ERK1/2,改变H2O2 导致的线粒体膜电位(MMP)异常,维持线粒体膜电位,稳定线粒体的功能,对抗H2O2诱导的细胞损伤作用[6]。

谭安雄等[7]探讨蕃紅[花]酸对局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制。实验中藏花酸治疗组的神经功能明显改善、脑梗死范围明显减小,其作用机制可能与丙二醛(MDA)、NO含量降低,超氧化物歧化酶(SOD)活性增加有关。在脑缺血再灌注后,藏花酸还可能通过增加谷胱苷肽过氧化酶 (GSH-Px)活性,减少脑缺血再灌注Caspase-3 mRNA和核转录因子-κB(NF-κB)表达,保护脑缺血再灌注损伤[8]。皋聪等[9]研究发现预防性给予藏花酸可明显提高脑缺血再灌注(CIR)小鼠脑组织中乳酸脱氢酶(LDH)的活性,减轻脑水肿,抑制脑血管内皮通透性的增加。

对心血管疾病的影响

Lee等[10]研究发现蕃紅[花]酸能有效地抑制PL的活性并能降低大鼠血清中的血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)的水平。He等[11]在研究中证实了藏花酸的抗动脉粥样硬化的作用:在给鹌鹑喂食高脂食物后,分别服用藏花酸和脂必妥与模拟组进行对照研究,结果证明服用藏花酸后血清甘油三酸酯、TC、LDL-C等指标都相应下降,并成浓度依赖性,对动脉粥样硬化血管壁的内膜病变有很大程度的改善,且藏花酸的抗动脉粥样硬化的作用比脂必妥更加有效。赵博华等[12]也证明藏花酸能降低大鼠TC和LDL-C浓度,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度及卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 (LCAT)、7A-羟化酶 (CYP7A1)活性及mRNA表达,降低HMG-COA还原酶 (HMG-CoAR)活性及mRNA表达,其降低大鼠血浆胆固醇水平的作用可能通过抑制内源性胆固醇合成及促进胆固醇向胆汁酸转化及排泄。张晓明等[13]研究了藏红花酸 对3T3-L1前脂细胞增殖和分化的影响:藏红花酸在对细胞无毒性作用,在不影响前脂细胞的生长活性的前提下,促进了AMPK的mRNA表达,增加磷酸化AMPK表达,从而达到抑制脂肪细胞增殖分化的作用。蔡恒玲等[14]研究表明藏红花酸能有效下调动脉粥样硬化大鼠主动脉血管平滑肌细胞LOX-1蛋白的表达。郑书国等[15]研究证明藏花酸能明显降低高脂 血症家兔低密度脂 蛋白(LDL)氧化易感性及血清氧化型低密度脂蛋 白(Ox-LDL)水平。蕃紅[花]酸能抑制巨噬细胞源性泡沫细胞的形成,减少巨噬细胞内胆固醇酯的堆积[16]。

施韵等[17]证明蕃紅[花]酸能加速肝脏线粒体脂肪酸氧化,减轻肝脏脂肪堆积,对酒精性脂肪肝的作用机制是与加速乙醇和乙醛的清除、调控酒精代谢过程、提高机体抗氧化能力有关，对脂肪肝防治有一定作用。使用藏花酸后脂肪肝细胞中细胞内TG含量降低,细胞中脂质沉积有效缓解,ROS和MDA水平呈明显下降,且还原型辅酶Ⅱ(NADPH)、GSH、SOD等抗氧化系统指标明显改善[18]。

藏花酸作为抗心律失常药物具 有较好的安全性。王嵘等[19]对藏花酸治疗心律失常的安全性进行研究:检测不同 浓度藏红 花酸对稳 定转染有HERG通道的HEK-293细胞中HERG钾通道蛋白表达均无明显影响,排除了其抑制HERG蛋白的表达、引起获得性的QT间期延长综合征、导致猝死的可能性。藏花酸对异丙肾上腺素素(ISO)所致原代心肌细胞损伤和大鼠心肌缺血有很好的保护作用，它能减少心肌细胞跳动变化和肌酸肌酶(CK)、乳酸盐脱氢酶(LDH)释放,增加心肌细胞活力;能对抗ISO引起J点和T波抬高,降低CK、LDH、MDA的含量,升高SOD,减轻心脏水肿程度,改善心肌病理变化[20]。胡慧等[21]发现藏花酸可抑制AngⅡ诱导大鼠心肌成纤维细胞增殖和胶原合成,并降低致纤维化因子TGF-β1的表达,具有抗纤维化作用。陆建锋等[22]采用RM6240C型多道生物信号采集处理系统,记录灌流大鼠胸主动脉环张力变化,结果藏花酸对内皮完整血管环及去内皮血管环产生浓度依赖性的舒张作用,而一氧化氮合酶(eNOS)抑制剂或前列环素合成酶抑制剂对此舒张作用具有明显的抑制效应,Ca2+激活K+通道抑制剂或电压敏感性K+通道抑制剂可明显减弱藏花酸引起的无内皮血管舒张作用;表明其内皮依赖性血管舒张作用的机制与激活eNOS和环氧合酶途径,从而增加NO和PGI2的生成量有关,其内皮非依赖性舒血管效应的作用机制涉及Ca2+激活K+通道或电压敏感型K+通道的激活[23]。向敏等[24]研究结果显示藏花酸能提高细胞MMP水平和MSDH活性,可能通过清除AGEs与RAGE结合产生ROS来抑制RAGE mRNA的高表达,对细胞间黏附分子-1(ICAM21)蛋白表达 也有抑制 作用,且呈时间和剂量依赖性。向敏等[25]还发现藏花酸对AGEs诱导的血管内皮细胞通透性增加有抑制作用,使得内皮细胞通透性下降,保护内皮细胞;使内皮细胞MCP-1和TNF-α分泌水 平有明显 下降,抑制AGEs诱导内皮细胞的炎症反应;能抑制AGEs破坏内皮细胞骨架蛋白的作用,从而抑制内皮细胞通透性升高;抑制p38MAPK的磷酸化的表达和活性。

抗氧化作用

在抗氧化作用中起关键作用的是它们的共同成分—蕃紅[花]酸[26]。在藏花素的提取物和分离物中,藏花酸对脂质过氧化反应的抑制作 用是最强 的,具有超强的抗氧化活性[27]。藏花酸的这种抗氧化能力的研究为临床使用藏花酸防治AS提供依据。石磊[28]研究发现藏花酸对O2的清除作用,呈浓度依赖性地减少次黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶反应体系产生的O2;显著增加LDL的氧化延迟时间(Lag time)和达最大氧化速率时间(Tmax),明显提高LDL抗氧化能力;显著增强血清抵抗铜离子诱导的氧化作用,有效提高血清抗氧化能力。藏花酸能提升小鼠肝脏和肾脏SOD的活性水平和肝脏GPX活性,提升心脏和肾脏总抗氧化能力(TAOC)的活性,降低血浆MDA的含量,提示藏花酸的主要活性部位可能是肝脏和肾脏。

其他药理作用

藏花酸可减轻CCl4和对乙酰氨基酚(AAP)造成急性肝损伤小鼠的肝细胞水肿和坏死,藏花酸可抑制两者中毒引 起的MDA生成增多 和GSH2Px酶活力的降低[30]。

Ohno等[31]研究发现藏花酸能够有效改善门冬氨酸(NMAD)对视网膜组织上和功能上的损伤:给予一次剂量为100 mg·kg-1的藏花酸,发现其对NMAD导致的视网膜神经节细胞层组织细胞的减少有改善作用,明显减少神经节细胞层和内 核层TUNEL检测阳性凋亡细胞的数量;证明藏花酸能降低caspase-3的活性水平,有效阻止视网膜b波幅度的下降从而对视网膜起到了保护作用。藏花酸还能抑制caspase-9的活性,对视网膜的光照损害也有所改善[32]。将大鼠翼颚动脉和 颈外动脉 结扎5h后放开,藏花酸对视网膜缺血后的损伤也同样具有保护作用[33]。

蕃紅[花]酸能改善由脂多糖(LPS)导致的肺泡壁的增厚、肺泡内渗出和间质水肿;能抑制髓过氧化酶(MPO)的活性和增加SOD的活性;并抑制NF-κB信号通路的激活和降低IkB磷酸化的水平,使得肺部组织炎性因子TNF-α、MCP-1和IL-6mRNA的表达水平明显下降[34]。它使入睡时间明显缩短,醒来的次数减少;志愿者也主诉睡眠质量有所改善。

在对大鼠单侧输尿管结扎后,藏花酸可以抑制肾结缔组织生长因子(CTGF)的表达从而遏制肾纤维化的进展。蕃紅[花]酸能够抑制乙醛诱导的肝星状细胞(HSC)增殖和胶原合成,并且在一定程度促进了活化HSC的凋亡,具有抗纤维化作用[37]。它也能够抑制大鼠肺成纤维细胞的增殖、转化和胶原的合成。

药代动力学

从药代动力学参数可知,大鼠口服藏花酸后吸收快、分布广,有抗氧化活性。大鼠口服藏红花 的主要活 性成分西 红花苷-1后在血浆中检测到较高浓度的藏花酸,显示多次达峰现象,10h之内维持较稳定的血药浓度[40]。说明藏花酸能够快速吸收入血,消除半衰期和体内滞留时间较长,在体内呈现较稳定的血药浓度。采取肠内循环灌注的方法给予藏花素后,所测得其代谢物藏花酸在血浆中浓度与单剂量给药的结果相比无显著差别,表明小鼠血浆中的藏花酸浓度不会因藏花素的反复给药而积累,并且研究证明肠道是藏花素分解为藏花酸的重要场所[41]。Umigaia等[42]首次对健康成年人口服藏花酸后进行药代动力学研究:分别给予成人7.5、15.0和22.5mg,检测Cmax为100.9、200.6和279.7ng·mL-1,Tmax为4.8、4.0和4.6h,AUC0-24为556.5、1 065.9和1 720.8,T1/2为6.1、7.5和6.5h,CL/F为13.8、13.7和12.8mg·L-1·h-1,表明藏花酸在体内具有吸收速度快、代谢慢的特点,4h既能达到高峰,吸收速度比其他类胡萝卜素快几倍,其原因可能与藏花酸的亲水性和分子量小有关。

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