三氟乙脒的应用和合成工艺

三氟乙脒是一种有毒、分子式为C2H3F3N2、常温下以透明黄色液体形式存在的有机化合物。三氟乙脒分子量为112.054，密度为1.6±0.1g/cm3，沸点为58.2±40.0°Cat760mmHg，。三氟乙脒易溶于甲苯、正庚烷和环已烷等有机溶剂，不溶液水。三氟乙脒是一种重要的有机合成中间体，其常被用来合成三氟甲基嘧啶类化合物^[1]，而且在医药领域，以三氟乙脒为原料，可以合成众多具有多种药理作用的药物，例如环氧合酶-2抑制剂^[2]，NF-κB抑制剂和AP-1^[3]抑制剂等。

图一 三氟乙脒

用途

三氟甲基嘧啶结构单元由于其独特的电子云排布，生物体内多种受体蛋白与其具有较高的结合力。因此，三氟甲基嘧啶在药物化学中是一种重要的药效团。Palanki等人利用三氟乙脒合成了一系列三氟甲基嘧啶类衍生物，并且发现，这些衍生物具有特异性和选择性地抑制NF-κB和AP-1。这些衍生物中，N-[3,5-双（三氟甲基）嘧啶-5-基]甲酰胺是一种由NF-κB和AP-1转录因子介导的转录抑制剂。

Pascal等人以三氟乙脒为原料，合成了一系列5-芳基-1H-1,2,4-三唑类化合物。研究发现，其中一些化合物可通过抑制环氧合酶-2，发挥优良的抗炎作用；但其抗炎活性略低于目前一线抗炎药物。

三氟乙脒是一种重要的有机合成中间体，其常被用来合成三氟甲基嘧啶类化合物。例如:2-三氟甲基-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯^[4],2-三氟甲基-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯^[5],2-三氟甲基嘧啶-5-羧酸乙酯和4-二甲氧甲基-2-三氟甲基嘧啶^[6]。

合成工艺

目前三氟乙脒合成工艺较为成熟，Medina-Mercado^[7]和娄凯^[8]提供了两种合成工艺，均可以较高的收率得到三氟乙脒。

方法一

在装有干冰/丙酮冷却冷凝器的100毫升圆形烧瓶中浓缩氨和三氟乙腈，并浸入干冰/丙酮浴中。在-78°C下搅拌反应1小时。把冷水浴拿掉。在室温下蒸发多余的氨。在真空下除去氨的残留物，得到三氟乙脒。

图二  三氟乙脒合成工艺（一）

方法二

向装有回流冷凝装置和干燥装置反应瓶(a)内投入60g(0.531mol)三氟乙酰胺、13.6g(0.027mol)三(五氟苯基)硼烷和300mL甲苯混合，缓慢升温至回流，升温回流分水过程中气相口有三氟乙腈生成，将生成的三氟乙腈通入预先冷冻至-10℃左右DBU(85g)/液氨(17g)混合溶液反应瓶(b)内。回流脱水反应2小时，取样原料反应完毕并无气体生成后，停止反应待套用。随后在反应瓶(b)保温-10℃至℃反应2小时(体系采用双层气球接至出气口密封，下同)，取样原料反应完全，加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(1.2g)，缓慢边升温边回收氨气，待升至室温后，开始常压蒸馏，控制回流比，蒸馏收集56.3〜59.2℃馏分，得到三氟乙脒53.7g，收率90.3%

图三  三氟乙脒合成工艺（二）

References

[1]Barone, John A.; Peters, Earl; Tieckelmann, Howard Journal of Organic Chemistry (1959), 24, 198-200

[2]Pascal, Jean-claude; Carniato, Denis European Patent Organization, EP1099695 A1 2001-05-16

[3]Palanki, Moorthy S. S.; Erdman, Paul E.; Gayo-Fung, Leah M.; Shevlin, Graziella I.; Sullivan, Robert W.; Suto, Mark J.; Goldman, Mark E.; Ransone, Lynn J.; Bennett, Brydon L.; Manning, Anthony M. Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(21), 3995-4004

[4]Kobayashi, Yoshiro; Nakano, Takaharu; Nakajima, Masaharu; Kumadaki, Itsumaro Tetrahedron Letters (1981), 22(12), 1113-14

[5]Dailey, William P. Tetrahedron Letters (1987), 28(47), 5801-4

[6]S.Kaer, Clark; Woodburn, Henry M. Chemisches Zentralblatt (1964), 135(1), 79-79

[7]Medina-Mercado, Ignacio; Zaragoza-Galicia, Ivann; Olivo, Horacio F. ; Romero-Ortega, Moises Synthesis (2018), 50(20), 4133-4139 

[8]Lou, Kai; Lu, Dianyun China, CN112661667 A 2021-04-16