环丙贝特的合成

介绍

贝特类药物又称苯氧芳酸类药物，是指包括吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特等在内的一类调脂药物。环丙贝特口服吸收快而完全，服药后1～2h内即可检测到血浆中药物浓度，与血浆蛋白结合率高。贝特类药物的半衰期从数小时至24h不等。环丙贝特有降血脂作用，通过改善胆固醇的分布，可减少CH和LDL在血管壁的沉积。

图一 环丙贝特

合成

环丙贝特的合成分为三步，第一步合成对羟基苯乙烯，第二步合成2‑甲基‑2‑(4‑乙烯基苯氧基)丙酸，第三步合成环丙贝特。

(1)对羟基苯乙烯(II)的合成

将50g对羟基苯甲醛(I)溶于250mL甲苯中，加入85g丙二酸与41.5mL二乙胺,150℃下加热回流，分水器分水。反应2hr后，将油状产物分出，再加入250ml DMF，继续升温至150℃，反应2hr，反应液冷却，冰浴条件下用1mol/L稀盐酸调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得粗产品对羟基苯乙烯(II)油状物46.0g，收率94.6％。

(2)2‑甲基‑2‑(4‑乙烯基苯氧基)丙酸(III)的合成

将10g对羟基苯乙烯(II)溶于70mL丙酮中，加入9.9gNaOH、2.6g四正丁基溴化铵，40℃下加热使其稳定回流；将29.8g氯仿溶于约100mL丙酮中，逐滴缓慢加入到反应液中，滴加过程持续1hr。向反应液中加入100mL二氯甲烷和200mL水萃取，水相用1mol/L稀盐酸调节pH至1，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，正己烷重结晶，得2‑甲基‑2‑(4‑乙烯基苯氧基)丙酸(III)白色固体15.7g，收率91.6％。

(3)环丙贝特(IV)的合成

在0℃下将5g 2‑甲基‑2‑(4‑乙烯基苯氧基)丙酸(III)溶于40mLDCM+4mLTHF中，加入0.57g镁粉、3.67gCCl4、0.45gTiCl4，0℃恒温以120r/min的速度搅拌反应2hr后，将反应液倒入100mL饱和Na2SO4溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和NaCl溶液洗涤，活性炭脱色，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，正己烷重结晶，得环丙贝特(IV)白色固体6.65g，收率94.8％。

三步反应总收率为82.1％，粗产品可通过活性炭脱色、正己烷重结晶的方法进行纯化，所得环丙贝特白色晶体的HPLC纯度达98.6％。

图二 环丙贝特的合成

参考文献

[1]苏贤斌,范佳辉,李裴竹,等. 一种降血脂药物环丙贝特的合成方法[P]. 江苏省：CN201710148627.5,2023-04-28.