高纯度环丙贝特的精制方法
发布日期:2022/7/4 14:51:47
背景技术
环丙贝特(Ciprofibrate),又名氯环丙妥明,化学名称为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸,属于苯氧乙酸类降血脂药,作用强于氯贝丁酯,可显著降低极低密度和低密度脂蛋白水平,并且升高高密度脂蛋白水平同时还具有溶解纤维蛋白和阻止血小板聚集作用.
在已公开的文件:CN1514819和W02002090307以及沈阳药科大学学报25 (12),2008,929中均提及了环丙贝特的合成和纯化方法,均为环己烷重结晶,经实验证明,单纯用环己烷重结晶较难拿到合格的样品,同时药典中对溶剂的残留有着严格的要求,药典中规定环己烷的残留不得超过0.029%,对生产提出了苛刻的要求。因此,现在迫切需要一种可以得到高纯度环丙贝特的精制方法,而且溶剂残留在药典规定的范围内。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷,本发提供一种可以得到高纯度环丙贝特的精制方法。
本发明的技术方案:一种高纯度环丙贝特的精制方法,包括以下步骤:
(1)将环丙贝特粗品分散到碱溶液中,充分反应至澄清,pH控制在9〜14,得到环丙贝特盐溶液,然后加入活性炭吸附,过滤,收集滤液;
(2)步骤(I)中得到的滤液控温0〜40°C,并向所述滤液中加入酸调节pH至1〜3,过滤并收集滤饼,所述滤饼用去离子水洗涤;
(3)将步骤(2)中得到的产品滤饼,溶解到适量的Cl〜C3醇和/或丙酮溶剂中,然后加入活性炭吸附,过滤,收集滤液,滤液加入水,析晶,过滤得到固体;
(4)将步骤(3)中得到的固体用有机溶剂与水的比例为10:1〜1:1的混合溶剂洗漆;
(5)干燥步骤(4)中洗涤后的固体得到成品。
优选地,步骤(I)中所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠水溶液中的一种或其混合物,所述碱溶液的浓度为I〜4mol/L,所述碱溶液的量为碱与环丙贝特粗品物质的量的比为1.05:1〜1.5:1。
优选地,步骤(2)中所述的酸为甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸、氢溴酸和硝酸中的一种或其混合物。
优选地,步骤(3)中所述的Cl〜C3醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇其中的一种或其混合物。
优选地,步骤(3)中所述的溶剂的质量与环丙贝特的质量比为1:1〜5:1。
优选地,步骤(1)和步骤(3)中所述活性炭用量为环丙贝特粗品的5〜10%。
优选地,所述析晶温度为0〜30°C。
优选地,步骤(4)中所述的洗涤次数为1〜2次,每次洗涤所用溶剂用量为环丙贝特粗品的1〜3倍。
优选地,步骤(5)中所述的干燥温度为45〜60°C,干燥方式为热风循环。
本发明利用环丙贝特拥有酸性基团的特征,通过成盐进行简单纯化后,在通过其在水中溶解度差的特性进行重结晶,所得产品纯度高,保障了用药中的安全性,提高制剂的产品质量,减少了毒副作用。
具体实施方法
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明,并使本发明的上述优点能够更加明显易懂,下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
1) IL的三口瓶中加入1.4mol/L的氢氧化钠溶液500ml,中速搅拌,分批加入150g环丙贝特粗品,搅拌使充分溶解,PH12〜14,在澄清的料液中加入碱性活性炭10g,中速搅拌,保温15〜20°C,脱色20min,用`滤布过滤除碳,得到滤液。
2)控温0〜30°C,滴加6mol/L的盐酸,调节pH至I〜3,搅拌30min,用滤布过滤,滤饼用300ml去离子水洗涤2次,收集滤饼。
3)滤饼加入300ml甲醇溶解,加入酸性活性炭7.5g,中速搅拌,保温35〜40°C,脱色20min,用滤布过滤除碳,得到滤液,然后加入150ml去离子水,降温至0〜5°C析晶,析晶时间4-6h。
4)用滤布过滤,收集滤饼,滤饼用150ml甲醇与去离子水的混合液洗涤2次(甲醇与水比例v:v=2:1)。
5)滤饼在45〜50°C热风循环干燥至恒重,得到环丙贝特精制品,白色至类白色固体 109.5g,收率 73%。
对得到的环丙贝特精制品进行检验,其结果如下:
纯度:99.83% ;干燥失重:0.35% ;单杂:0.07% ;总杂:0.17% ;溶剂残留:甲醇150ppm。
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