广谱抗病毒药物EIDD-2801的合成工艺研究

Molnupiravir（EIDD-2801）作为新一代抗新冠口服药物，近期被报道可有效降低感染患者的住院和死亡率。该药物具有代谢稳定性高、生物利用度高、肺分布率高和广谱低毒等优点。该化合物最初是由默克公司开发，合成路线于2019年开发完成，5步反应，最高收率仅为17%。中国药科大学药学院院长李志裕教授团队在《药学学报》英文刊2021年11期发表短讯，对molnupiravir合成工艺进行研究，以期获得易于放大、操作简便且更为经济的路线。

该论文研究路线以易得原料尿苷出发，通过四步反应，总收率58%获得百克级EIDD-2801。在研究过程中，通过对反应条件的摸索，可以经一步缩合反应获得关键羟胺中间体，避免了原路线操作复杂收率较低的问题。此外，在最后水解保护基的过程中，作者通过探讨发现，三氟乙酸可以高收率、高选择性地对丙酮叉进行脱除。最终所得合成路线，具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率较高、易于工业化生产的优点。

此外，作者还通过夏普利值（Shapley value）和DTR回归决策树模型对关键步骤中的反应试剂、温度和反应时间进行了计算，并获得最优条件，有望应用于在公斤级规模的合成工艺中。

参考文献

Preparing anti-SARS-CoV-2 agent EIDD-2801 by a practical and scalable approach, and quick evaluation via machine learning

Zhen Qin, Bin Dong, Renbing Wang, Dechun Huang,  Jubo Wang*, Xi Feng, Jinlei Bian*, Zhiyu Li*

Acta Pharm Sin B 2021;11(11):3678-3682