3-吡啶乙酸盐酸盐的制备

3-吡啶乙酸盐酸盐是重要的化工中间体，其主要是合成利塞膦酸钠的主要中间体，利塞膦酸钠为第三代双磷酸盐类治疗Paget's病及骨质疏松症的药物，由美国Procter&Gamble公司研制成功，并在美国、瑞典等国上市。本文将介绍3-吡啶乙酸盐酸盐的一种改进后的合成方法。

已有方法

3-吡啶乙酸盐酸盐在工业上主要有以下几种合成方法：一是以喹啉羧酸-2-甲酯-3-酰氯为原料，经与重氮甲烷反应生成重氮酮再经重排反应、水解、脱羧得3-吡啶乙酸，该合成方法需要用到较危险的重氮甲烷和贵重试剂氧化银，且喹啉羧酸-2-甲酯-3-酰氯原料并不易得。另一种方法是以烟酸为起始原料，经酯化、Cledsen缩合、水解脱羧制得3-乙酰基吡啶，再经Willgerodt-Kinndler反应、水解制得3-吡啶乙酸盐酸盐，该方法及其改良的方法都存在后处理复杂，收率低等问题。

改进方法

针对现有技术存在的问题，专利 CN106366034A 公开了一种新的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，该方法是以3-甲基氯化的副产2-氯-3-氯甲基吡啶通过氰化、水解、脱氯、成盐等步骤制备3-吡啶乙酸盐酸盐。该方法合成工艺简单，易于工业化生产，且制备得到的目标产品纯度和收率较高。

制备步骤

2-氯-3-吡啶乙酸的制备

将NaCN(2.3mol)溶于水(150g)中，并加入乙醇400g和2g阻聚剂对苯二酚，升温搅拌，当温度升至60℃时，分批加2-氯-3-氯甲基吡啶(总量2mol)，分批加料完毕后，升温至70℃，搅拌反应2-3h(中控)，反应结束后，脱乙醇，脱毕，加水650g，并滴加NaOH(2.3mol)溶液(30％)，在50℃滴加15min，滴加完毕后在此温度下保温反应30min，后升温至80℃保温至反应结束(中控)，微负压脱氨，脱氨完毕后(脱除氨水约为300g)，降温，加活性炭脱出聚合物(脱色)，过滤，滤液滴加盐酸酸析(pH3-4)，冷却过滤，得固体2-氯-3-吡啶乙酸用水洗涤，真空干燥308g，HPLC外标法定量含量99.1％，收率90.1％。

3-吡啶乙酸盐酸盐

将2-氯-3-吡啶乙酸100g，配制成质量分数为20～30％的2-氯-3-吡啶乙酸钠溶液，并再加30％的氢氧化钠溶液93g敷酸(体系中可能会产生部分不溶性的聚合物)，搅拌均匀后过滤，在滤液中加剂雷尼镍催化剂40g，升温至90-95℃，通氢反应，在常压或1MPa压力环境下反应，中控，等反应完毕后，过滤催化剂后，用盐酸将滤液调pH值至4，活性炭脱色后，脱溶，脱干溶剂(成粘稠状流体，并有晶体存在(NaCl))后，加无水乙醇200g，充分溶解后，过滤，滤液为3-吡啶乙酸的乙醇溶液，将该溶液中乙醇脱除，加水100g，并加盐酸65g，在50℃下充分成盐后，再将溶剂水脱干(粘稠状固体)，冷却至常温，加200g无水乙醇充分洗涤后，过滤，固体用部分乙醇冲洗后，干燥，即得成品3-吡啶乙酸盐酸盐91.5，纯度98.9％，收率92.3％。

参考文献

[1] 一种3‑吡啶乙酸盐酸盐的制备方法. Patent Number: CN106366034A