二甲基硝基苯酚的应用

背景

二甲基硝基苯酚是有机合成和医药研发的中间体，可用于实验室有机合成和化工医药研发过程中。

应用 ^[1]

2,3-二甲基-4-硝基-苯酚用于制备下述化合物N⁴-[2,3-二甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N⁶-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，对 ErbB2酪氨酸激酶的抑制活性高、对于ErbB2高表达的人乳腺癌细胞BT-474及人胃癌细胞 NCI-N87等具有较好的抑制活性，同时对EGFR激酶的抑制活性相对较弱，即是一个选择性较好的针对ErbB2靶点的小分子抑制剂。

合成方法参考下述化合物N⁴-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N⁶-(4,4-二甲基-4, 5-二氢噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的合成条件，不同的是使用2,3-二甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯 酚，碳酸钠替代碳酸氢钠，80度搅拌16个小时。

步骤A：7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制备：将2-氟-4- 硝基-苯酚(1000mg，6.36mmol)、7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(984mg，6.36mmol)和碳 酸氢钠(700mg，8.33mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，95度搅拌16个小时。冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶 液(50mL×3)，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥2个小时。过滤，减压蒸干得 到粗品，粗品经硅胶色谱柱分离得淡黄色固体300mg，收率17.1％。

步骤B：3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺的制备：将7-(2-氟- 4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(250mg，0.91mmol)溶于甲醇(50mL)和乙酸乙 酯(50mL)的混合溶剂中，加入雷尼镍(50mg)，氩气置换三次，在氢气球的环境下，室温搅拌3 个小时。垫硅藻土过滤，减压浓缩得粘稠状固体240mg，收率100％，并直接用于下一步反应。

步骤C：N4-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N6-(4,4-二甲 基-4,5-二氢噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的制备：将3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧 啶-7-基氧基)苯胺(260mg，1.06mmol)和N'-[2-氰基-4-[(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2- 基)氨基]苯基]-N,N-二甲基甲脒(302mg，1.06mmol)加入至反应瓶中，然后依次加入乙酸 (0.9mL)、乙酸异丙酯(2.7mL)，反应物室温搅拌48个小时。减压蒸干得粗品，粗品经薄层色 谱分离纯化得油状物900mg，然后再经酸性制备HPLC分离纯化得淡黄色固体120mg，收率 23.2％。

主要参考资料

[1] CN201710118352.0 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用