D-异亮氨酸的合成

介绍

D‑异亮氨酸，英文名称D‑isoleucine，为非天然手性小分子氨基酸，是多种新型小肽药物、大环抗生素、抗癌药物(HTLV‑1逆转录抑制剂)、抗胃蛋白酶肠稳定肽先导框架、革兰氏阴性活性阳离子脂肽抗生素、和抗菌肽等的合成原料。

图一 D-异亮氨酸

合成

现有合成路线或多或少有着合成难度大、原料不易得、分离难度大和产能低等缺点，因此，有必要研发一种新型化学制备的路线，来满足此氨基酸日益增长的需求。针对上述现有技术存在的问题，孙开[1]提供一种(2R,3R)‑2‑氨基‑3‑甲基丁酸的制备方法，以苯基恶唑烷酮和溴乙酸酯为原料，在强碱作用下胺化生成化合物A；随后与巴豆醇酯化生成化合物B；接着在锂试剂作用下脱氢，发生克莱森重排生成化合物C，接着三甲基氯硅烷解离得到化合物D，然后盐酸水解得到化合物E；最后催化加氢加成和Boc保护同时进行得到D‑异亮氨酸。该产品便于储存，后续可以直接脱保护得到产品。所述制备方法原料易得，总收率高达40％，易于工业化生产，相对成本低廉，操作步骤简单。

具体步骤如下：将化合物B(106g,0.385mol)溶于THF(1000mL)中，降温至‑78℃后，滴加碘化亚铜二甲硫醚(102.1g,0.404mol)与THF(200mL)组成的混合溶液，30分钟后，该温度下滴加LiHMDS(578mL,0.578mol)，该温度下反应2小时，缓慢回升至‑20℃，搅拌过夜，随后加热至40℃，2小时后降温，用三甲基氯硅烷(62.7g,0.578mol)淬灭，用10％柠檬酸水溶液调pH＝4.5‑5.0，静置分层，有机相旋干，水相MTBE萃取，合并后饱和食盐水洗涤，有机相旋干，加入30％盐酸118g，升温至85℃反应7小时，加入丙酮(1000mL)旋干至水分＜0.15％，加入丙酮(600m L)升温打浆，降温过滤得到45.1g化合物E，收率70.7％，UPLC96.3％；将化合物E(41.4g,0.25mol)溶于MTBE(500mL)，降温至0‑5℃，滴加三乙胺(30.4g,0.3mol)，滴加结束后搅拌3小时，过滤，滤饼用MTBE淋洗，滤液旋干，加入乙醇(200m L)、Boc酸酐(65.5g,0.3mol)和10％Pd/C 2g，氢气置换三次后，加压至15‑30Psi，20‑25℃保压反应过夜，次日泄压后，过滤，用乙醇淋洗钯炭，旋干打浆结晶，得到52.5g产物白色粉末D‑异亮氨酸，收率90.8％。

图二 D-异亮氨酸的合成

参考文献

[1]孙开,程兴洋. 一种Boc-D-异亮氨酸的制备方法[P]. 上海市：CN202311355939.5,2024-01-19.