4-溴-3-硝基苯甲醚在合成中的应用

作为一种重要的有机合成中间体，溴代芳香醚类化合物在天然产物全合成，合成具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等活性的化合物以及农药、染料等领域得到了广泛的应用。硝基苯甲醚是一种生物制剂，主要用于合成氨基苯甲醚、染料和药物。硝基苯甲醚作为中红外干涉测量检测器的应用已经得到证实。4-溴-3-硝基苯甲醚可进行Heck反应、Suzuki偶联、stille偶联、Sonogashira交叉偶联等反应，可被用作染料、医药中间体。^[1-2]

荧光染料的合成

罗丹明的合成

罗丹明染料属于荧光染料化合物，广泛用作激光增益介质以及生物技术应用中的对比度增强，如荧光显微镜，流式细胞术，荧光相关光谱和酶联免疫吸附测定(ELISA)，其他用途包括用于地下水流量追踪、泄漏检测、化粪池和下水道检查以及类似应用的荧光检测应用的示踪染料。Arunkumar Natarajan等以4-溴-3-硝基苯甲醚与苯硼酸的Suzuki偶联等步骤合成罗丹明衍生物（1–3）^[3]

Jixiang Liu等以4-溴-3-硝基苯甲醚和五种不同的芳基硼酸制备了多种罗丹明染料，染料在581至631 nm范围内具有更长的吸收，量子产率在0.64至0.89之间。^[4]

环的构建

二吲哚咔唑的合成

使用N-烷基-2,7-二取代的咔唑前体通过Cadogan环闭合首次成功合成了对称和非对称二吲哚咔唑。N-烷基-2,7-二（2'-硝基苯基）咔唑衍生物的环化反应不具有区域选择性，并产生对称和非对称二吲哚咔唑的可分离混合物。4-溴-3-硝基苯甲醚的Suzuki偶联反应合成在侧苯基（如化合物4和5）上带有硝基的前体。^[5]

9-甲氧基萘并[1,2-b]苯并呋喃的合成

将4-溴-3-硝基苯甲醚与1-萘酚和叔丁醇钾在干二甲基亚砜（DMSO）中在微波（MW）辐照下反应2h，实现了9-甲氧基萘并[1,2-b]苯并呋喃的合成。^[6]

药物中间体及天然产物的合成

奎纳克林中间体的合成

奎纳克林（一种9-氨基吖啶）被广泛用作抗疟药，奎纳克林和其他吖啶衍生物都具有抗肿瘤、抗菌、驱虫、抗病毒、抗真菌、抗结核和抗利什曼原虫活性，以及其他潜在的治疗用途，包括神经退行性疾病。6,9-二氯-2-甲氧基-4-硝基吖啶（6）是在C-4和C-9位修饰的吖啶的主要合成前体，4-溴-3-硝基苯甲醚为原料合成6,9-二氯-2-甲氧基-4-硝基吖啶（6）继而合成4,9-二氨基吖啶和4-氨基吖啶。^[7]

艾拉司群中间体的合成

以6-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮和4-溴-3-硝基苯甲醚为起始原料，仅需3步反应得到艾拉司群（通用名Elacestrant，是一种非甾体类联合选择性雌激素受体调节剂(SERM)和选择性雌激素受体降解剂(SERD)，适用于治疗晚期或转移性晚期乳腺癌。）关键中间体6-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(式a化合物)。^[8]

美登素的中间体的合成

将浓硫酸与浓硝酸先后低温下滴加至4-溴-3-硝基苯甲醚反应得1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯，然后1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯溶解于N-甲基吡咯烷酮中加入氰化亚铜高温反应生成4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈，4-甲氧基-2,3-二硝基苯甲腈是美登素的中间体。美登素及其衍生物是现阶段ADC应用最为广泛的毒素之一。^[9]

tryprostatins A的合成

4-溴-3-硝基苯甲醚与三甲基硅基乙炔为原料的Sonogashira偶联反应，逐步合成tryprostatins A，合成步骤如下：^[10]

 Chromenoindole的合成

4-溴-3-硝基苯甲醚与16的乌尔曼型交叉偶联得到(3)–硝基黄酮，18与二氢色吡喃2的加氢串联反应得到chromenoindole：^[11]

参考文献

 [1] 张月,刘亚军,金辉,等.NBS对芳香醚类化合物选择性溴代研究[J].辽宁化工,2012,41(10):1006-1007+1011.

[2] Balachandran, V., and V. Karunakaran. "Quantum mechanical study of the structure and vibrational spectroscopic (FT-IR and FT-Raman), first-order hyperpolarizability, NBO and HOMO? LUMO studies of 4-bromo-3-nitroanisole." Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy 106 (2013): 284-298.

[3] Natarajan, Arunkumar, et al. "Synthesis, chemical reactivity, and photophysical properties of 2′, 7′ phenylated rhodamine dyes." Tetrahedron letters 55.30 (2014): 4222-4226.

[4] Liu, Jixiang, et al. "Rational design and synthesis of a novel class of highly fluorescent rhodamine dyes that have strong absorption at long wavelengths." Tetrahedron letters 44.23 (2003): 4355-4359.

[5] Bouchard, Jimmy, Salem Wakim, and Mario Leclerc. "Synthesis of diindolocarbazoles by Cadogan reaction: route to ladder oligo (p-aniline) s." The Journal of Organic Chemistry 69.17 (2004): 5705-5711.

[6] Miani, Roberto, Jacopo Vigna, and Ines Mancini. "9-Methoxynaphtho [1, 2-b] benzofuran." Molbank 2023.2 (2023): M1632.

[7] Li, Dajie, et al. "2, 3-Dimethoxybenzo [i] phenanthridines: topoisomerase I-targeting anticancer agents." Bioorganic & medicinal chemistry 11.4 (2003): 521-528.

[8] 程刚.一种晚期乳腺癌治疗药物中间体的制备方法[P]. 北京市: CN116969848A, 2023-10-31.

[9] 雷小萍,苏文崎,陈德安,等.4#甲氧基#2,3#二硝基苯甲腈的制备方法[P].湖北:CN107903177A,2018-04-13.

[10] Yamakawa, Takayuki, et al. "Total synthesis of tryprostatins A and B." Tetrahedron 67.35 (2011): 6547-6560.

[11] Dejon, Lisa, et al. "Synthesis of chromenoindole derivatives from Robinia pseudoacacia." MedChemComm 4.12 (2013): 1580-1583.